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Reazione di Henry
2012-01-10, 09:47
Messaggio: #1
Reazione di Henry
Scoperta nel 1895 da L. Henry, questa reazione è una combinazione di un nitroalcano e di un'aldeide o chetone in presenza di una base a formare dei β-nitro alcoli.

[Immagine: henry-1.gif]

La reazione di Henry è una reazione di formazione di un legame C-C, base-catalizzata, tra nitroalcani ed aldeidi o chetoni. È simile alla reazione aldolica, e ci riferisce ad essa anche con il nome di reazione nitro aldolica.

Se sono disponibili dei protoni acidi (cioè quando R = H), i prodotti tendono ad eliminare acqua a dare nitroalcheni. Quindi, solo piccole quantità di base dovrebbero essere usate se si vogliono isolare i β-idrossi nitro composti.

Meccanismo:

[Immagine: Henry.1.gif]


L'addizione coniugata asimmetrica è considerata come uno dei più potenti strumenti per la formazione selettiva di legami chirali C-C o C-X. Casi particolari di questa metodologia sono la reazione di aza-Henry (o nitro-Mannich, addizione di nitroalcani ad immine) e la reazione di aza-Michael (addizione di nucleofili azotati a composti carbonilici α,β-insaturi) usate nelle sintesi di intermedi per importanti obiettivi farmaceutici e nelle sintesi di ausiliari chirali per la catalisi asimmetrica.

Reazione di aza-Henry

Un nuovo catalizzatore acido di Lewis H,Quin-BAM·HOTf (1) è stato sviluppato da Johnston e colleghi per la reazione di aza-Henry enantioselettiva, chirale, catalizzata da protone (resa: 50-69%, ee: 59-95%). In questa metodologia, non è necessaria né una base di Brønsted aggiuntiva né la preattivazione del nucleofilo. Le immine protette con il t-butossicarbonil (Boc) hanno dato i migliori risultati (J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3418. DOI: 10.1021/ja031906i).

[Immagine: 25Octo1.GIF]

a) 1 (0.1 equiv.), immina (1.0 equiv.), nitroalcano (0.25 M), -20 ºC.

Takemoto e colleghi hanno riportato la sintesi di derivati di una β-nitroamina (resa: 57-91%, ee: 65-76%) tramite l'addizione di nitroalcani a diverse immine N-protette promossa dall'organocatalizzatore chirale bifunzionale tiourea 2. I migliori risultati sono stati ottenuti quandi un gruppo protettivo fosfinoile è stato usato sull'immina (Org. Lett. 2004, 6, 625. DOI: 10.1021/ol0364531).

[Immagine: 25Octo2.GIF]

a) 2 (0.1 equiv.), immina (0.2 equiv.), nitroalcano (10 equiv.), CH2Cl2, r.t., 24 h.

Un protocollo green, senza metallo e solvente per la reazione di aza-Henry è stato sviluppato da Ricci e collaboratori. Diverse N-fosfinoilimmine e diversi nitroalcani sono stati testati in presenza di una quantità catalitica di 1,1,3,3-tetrametilguanidina (3), e sono stati ottenuti degli addotti con elevate rese (90-96%) e diastereoselettività (anti:syn da 84:16 a >98:2) (J. Org. Chem. 2004, 69, 8168. DOI: 10.1021/jo0488762).

[Immagine: 25Octo3.GIF]

a) 3 (0.05 equiv.), immina (1 equiv.), nitroalcano (1.25 equiv.), r.t., 1-170 h.

Usando acidi di Lewis chirali e organocatalizzatori chirali (alcaloidi del genere Chinchona), Jørgensen e collaboratori svilupparono una reazione di aza-Henry con alte rese (76-90%) e stereoselettiva (ee >98%, de 14:1). Gli autori proposero che l'enantioselettività era controllata dall'acido di Lewis e la diastereoselettività dall'organocatalizzatore. I migliori risultati sono stati ottenuti usando il catalizzatore chirale Ph-BOX Cu(II) 4 e la chinina (5) (Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1362. DOI: 10.1039/b500618j).

[Immagine: 25Octo4.GIF]

a) 4 (0.055 mmol), Cu(OTf)2 (0.05 mmol), 5 (0.05 mmol), immina (0.25 mmol), nitroalcano (0.38 mmol), CH2Cl2, r.t., 48 h. PMP = 4-metossifenil.

Usando un catalizzatore chirale t-Bu-BOX Cu(II) 6, Wilson e collaboratori recentemente hanno riportato una reazione di aza-Henry estremamente enantioselettiva (resa: 79-91%, ee: 70-94%). Gli autori hanno testato un'ampia varietà di substrati, che rendono il presente protocollo la versione più generale ed efficiente di questa reazione (J. Org. Chem. 2005, 70, 5665. DOI: 10.1021/jo050762i).

[Immagine: 25Octo5.GIF]

a) 6 (0.11 equiv.), Cu(OTf)2 (0.10 equiv.), immina (1.0 equiv.), nitropropanoato (1.5 equiv.), THF, da -30 ºC a r.t., 40 h. TMS = trimetilsilil.

Cid e collaboratori trovarono che le N-sulfinilimmine reagiscono con il nitrometano in condizioni blande dando delle β-nitroamine con elevata diastereoselettività (resa: 25-90%, ee: 70-90%). In presenza di TBAF, le velocità di reazione sono fortemente aumentate e la stereoselettività invertita (resa: 56-99%, ee: 24-40%). Dato che le reazioni di aza-Henry sono state limitate ad immine aromatiche (con un scopo limitato), l'uso di N-sulfinilimmine amplierà le applicazione di questa reazione (Org. Lett. 2005, 7, 4407. DOI: 10.1021/ol051580d).

[Immagine: 25Octo6.GIF]

a) N-sulfinilimmina (0.4 mmol), MeNO2 (5.7 mL), NaOH (2 mmol), 4 Å MS, da r.t. a 40 ºC, 12-160 h; b) N-sulfinilimmina (0.123 mmol), MeNO2 (1 mL), TBAF (0.2-1.0 equiv.), r.t., 0.1-23 h.

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2012-01-10, 10:33
Messaggio: #2
RE: Reazione di Henry
Etilenediammonio diacetato: Un catalizzatore blando ed efficace per la reazione di Henry

Questa procedura, che usa l'etilenediammonio diacetato come catalizzatore per la reazione di Henry, è stata in origine suggerita da un autore che preferisce rimanere anonimo, ed i seguenti successi sono stati ottenuti da diversi ricercatori che desidarano anch'essi rimanere anonimi.


Preparazionr dell'etilenediammonio diacetato (EDDA)

Un beaker da 150 mL, contenente 100 mL di etere anidro e 12.0 g (0.2 mol) di etilenediamina, è posto in un bagno di ghiaccio ed una soluzione di 24.0 g (0.4 mol) di acido acetico glaciale in 20 mL di etere è aggiunta sotto agitazione ad una velocità tale che prevenga l'ebollizione dell'etere. La soluzione viene lasciata cristallizzare durante la notte, quindi filtrata tramite suzione, i cristalli lavati con etere e ricristallizzati da approssimativamente 50 mL di MeOH. La resa dopo asciugatura in una essiccatore sottovuoto è di circa 27.5g (75%); il prodotto si presenta sotto forma di cristalli incolori aghiformi, m.p. 114 °C.



Preparazione di nitrostireni sostituiti - Procedura generale

50 mmol della benzaldeide sostituita, 60 mmol di nitroalcano e 5 mmol di EDDA vengono dissolti in 25-50 mL di iPrOH sotto agitazione (con blando riscaldamento se richiesta la dissoluzione di tutti i solidi) e la soluzione è lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 h, dopo le quali il nitrostirene formatosi è lasciato cristallizzare nel freezer per 12 h. Il precipitato è quindi allontanato tramite filtrazione, lavato con una piccola quantità di iPrOH, asciugato il più possibile alla pompa a vuoto ed asciugato all'aria. Le rese vanno tipicamente dal 60 al 70%, con l'eccezione dei substrati fluorurati, così come per il piperonale, l'ultimo a causa della formazione di una grande quantità di un sottoprodotto di ignota composizione.


2,5-Dimetossinitrostirene

La procedura è stata ottimizzata per la preparazione del 2,5-dimetossinitrostirene, e la resa è tipicamente molto elevata per questo prodotto, di solito supera il 95%.

[Immagine: 25-dmns-edda.gif]

La 2,5-dimetossibenzaldeide (83.1g, 500 mmol) e l'EDDA (9.0g, 50 mmol) sono stati dissolti sotto agitazione in 400mL di iPrOH con leggero riscaldamento sino ad ottenimento di una soluzione limpida. Il nitrometano (36.6g, 600 mmol) è stato quindi aggiunta, e durante l'ora successiva la soluzione è diventata arancione scuro, e l'agitazione è stata discontinua. La soluzione è stata quindi lasciata a temperatura ambiente per 36h, e la massa cristallina arancione è stata rotta con una grossa spatola e filtrata tramite suzione sin quando non usciva più liquido. I cristalli sono stati quindi lavati con 100mL di iPrOH freddo in un imbuto Buchner, e tirati a secco il più possibile. Dopo asciugatura all'aria per una notte, il 2,5-dimetossinitrostirene croccante e intensamente colorato di arancione pesava 100.5g (480 mmol, 96%).

Qui sotto riporto alcuni prodotti con le relative rese:

Fenil-2-nitropropene 60%
4-Fluorofenil-2-nitropropene 5%
4-(Trifluorometil)-fenil-2-nitropropene 3%4
4-Metossifenil-2-nitropropene 71%
4-Metiltiofenil-2-nitropropene 57%1
2,5-Dimetossifenil-2-nitropropene 50%
2,5-Dimetossifenil-2-nitroetene 95%
2,5-Dimetossi-4-metil-fenil-2-nitropropene 80%
2,5-Dimetossi-4-metil-nitrostirene 88%
2,5-Dimetossi-4-etil-nitrostirene 84%
3,4-Metilenediossifenil-2-nitropropene 14%1,2
2,4,6-Trimetossifenil-2-nitropropene 67%
2,4,5-Trimetossifenil-2-nitropropene 58%
1-(3-Indolil)-2-nitropropene 37%3


Note

1 Questo nitrostirene è instabile, ed andrebbe quindi conservato nel frigorifero.
2 Si era formato anche un precipitato voluminoso bianco ignoto. Un lotto usando 10g di piperonale ha dato ca. 4.5g di questo materiale. Ulteriori indagini sono garantite.
3 L'aldeide è abbastanza insolubile in iPrOH, l'uso di THF come co-solvente potrebbe aumentare la resa in qualche modo.
4 Un tempo di reazione di 14 gg a -10 °C ha dato una resa del 3%, le condizioni standard hanno dato una resa massima dell'1.5%.

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