Corticosteroidi
Si dividono in
* Glucocorticoidi
Caratteristiche tipiche:
- Scheletro pregnanico (C21)
- Catena laterale 17β -C(=O)CH2OH
- Ossidrile β al C-11
- Funzione enonica Δ4/3-cheto (ubiquitaria)
- Ossidrile α al C-17 (ubiquitario)
colano
I più importanti glucorticoidi sono:
- cortisone
- corticosterone
- cortisolo (idrocortisone)
Interferiscono con la biosintesi delle prostaglandine (PG) attraverso la produzione di un peptide che inibisce la fosfolipasi responsabile del rilascio di acido arachidonico (AA) dai fosfolipidi.
Sono sintomatici (utilizzati come antireumatici e anti-infiammatori nell'artrite reumatoide; fine anni '40 - inizio anni '50)
Trattamenti prolungati ===> blocco ghiandole surrenali, ulcera, osteoporosi, ritenzione di liquidi (sono 2a scelta).
Si usano oggi nelle otiti, dermatiti, congiuntiviti, ustioni, asma, morbo di Addison.
Si ottengono per semi-sintesi:
(1) dall'acido deossicolico (bile bovina, 12α-OH) in ca. 30 passaggi si ottiene il cortisone (11-cheto);
(2) dalla ecogenina (dal sisal, Agave, 12-cheto) via demolizione di Marker si ottiene il cortisone (11-cheto);
(3) dal progesterone via ossidrilazione microbiologica tramite Rhizopus arrhizus o Rh. nigricans con rese dell'85%+ (11α-OH).
Possono essere modificati strutturalmente e dare vita a sostanze di interesse biologico.
Tramite introduzione di un doppio legame 1,2 (dienone), usando l'Arthrobacter simplex (rese 60-90%) si ottiene dal cortisone il prednisone, dall'idrocortisone il prednisolone.
Può essere introdotto un fluoro sia in posizione 9α che 6α. Usando un agente fluorurante nucleofilo (HF) si introduce il fluoro in 9α ottenendo così molecole molto interessanti e importanti come il 9α-fluorocortisolo-21-acetato; usando invece un fluorurante elettrofilo come il DAST o il Selectafluor si introduce un fluoro in posizione 6α.
Possiamo anche, infine, introdurre dei metili (al c-16 e al C-6) usando dei reagenti organorame o ossidrilare in 16α tramite Streptomyces roseochromogenus.
* Mineralcorticoidi
Caratteristiche tipiche:
- Scheletro pregnanico (C21)
- Catena laterale 17β -C(=O)CH2OH
- Funzione enonica Δ4/3-cheto (comunemente)
Tra essi i più importanti sono:
- l'aldosterone (ormone endogeno)
- il cortexone
Essi promuovono il rilascio di Na+/Cl- e l'escrezione di K+ (controllo del bilancio elettrolitico).
Estrogeni
L'estrone, capostipite degli estrogeni, fu estratto per la prima volta nel 1930, partendo da 4000 kg di ovaie di scrofa furono isolati 12 mg di ormone.
- Sono ormoni sessuali femminili (prodotti nelle ovaie e placenta).
- Responsabili delle caratteristiche sessuali femminili.
- Col progesterone: controllo del ciclo mestruale.
- Durante la gravidanza la sua produzione aumenta di 50 vv nella donna.
Caratteristiche principali:
- Scheletro estranico (C18)
- Aromatizzazione dell'anello A (perdita del C-19)
- Assenza di catena laterale
Estrano
I più importanti sono l'estradiolo, l'estrone e l'estriolo.
Gli estrogeni bloccano l'ovulazione e in associazione ai progestinici sono alla base dei contraccettivi associati orali.
Si ottengono per semi-sintesi dalla diosgenina.
Intermedio chiave è l'androsta-1,4-dien-3,17-dione (ADD).
A partire dall'ADD sono state in passato sviluppate 3 vie sintetiche per accedere al nucleo estranico:
1. Pirolisi (500-700 °C, 1s) con formazione di estrone e rilascio di CH4
2. Sintesi di Dryden (Searle): a) 1,2-etandiolo, p-TSA; b) Li/bifenile/difenilmetano poi H2O/H+
3. Gruppo di ricerca russo: a) RedAl/toluene; b) BuLi (5 equiv.), toluene, 100 °C
Interessanti sono i derivati sintetici degli estrogeni come il mestranolo.
Alcuni composti sono estrogeni non-steroidei. Tra essi si ricordano:
- il dietilstilbestrolo
- il dienestrolo
- il cumestrolo
(mimesi delle due funzioni OH degli estrogeni steroidei)
Esistono anche gli antiestrogeni quali il Tamoxifen (tumore alla mammella) e il formestano (inibitore aromatasi, tumore alla mammella).
L'enzima aromatasi è un enzima che catalizza la trasformazione degli steroidi A-enonici (testosterone, androstadienone) in estrani.
Androgeni
- Responsabili delle caratteristiche sessuali maschili.
- Secreti dai testicoli.
- Effetto fisiologico secondario: anabolizzante, stimola la crescita ossea e muscolare.
Caratteristiche principali:
- Scheletro androstanico (C19)
- Assenza catena laterale
- Funzione enonica Δ4/3-cheto in anello A
- Ossidrile β in 17
Capostipite è come detto l'androstano
Importanti componenti di questa classe sono:
- il testosterone (inattivato dal fegato; somministrato come 17β-undecanoato)
- il 19-nortestosterone (assenza del metile in 19) noto come nandrolone, è un anabolizzante
- il metandrostenolone
- l'oximetolone (androgeno)
- lo stanozololo (anabolizzante)
Il testosterone venne estratto e caratterizzato la prima volta partendo da 1 tonnellata di testicoli di toro, e ne furono ottenuti soli 300 mg.
Si ottiene per semi-sintesi dalla diosgenina via androstenolone.
Il rapporto tra attività androgena e anabolica varia in funzione della struttura degli androgeni.