quimico
2012-03-11 11:07
Prende il nome da Oyo MitsUnObU (questo è il modo corretto di leggere il cognome), è una delle poche reazioni che portano il nome di un chimico organico moderno, è stata sviluppata nel 1967.
È sicuramente una delle reazioni più usate in sintesi organica, specialmente nella chimica di sintesi di prodotti naturali, per le sue condizioni di reazione blande, per la sua stereospecificità e al suo fine sintetico.
Tale reazione è la sostituzione di alcoli primari o secondari con nucleofili mediata da una combinazione redox di una trialchil o triarilfosfina ed un dialchil azodicarbossilato.
A parte gli esteri, un’ampia varietà di composti, tra cui amine, azidi, eteri, cianati, tiocianati, tioesteri, e tioeteri, possono essere sintetizzati usando questo protocollo.
Gli azido o gli ftalimmido derivati così ottenuti possono essere facilmente trasformati in amine mentre i tioesteri possono essere convertiti in tioli in un solo passaggio, permettendo la semplice conversione di un gruppo – OH in un gruppo – NH2 o – SH.
È anche possibile convertire prontamente amine primarie in isocianati usando CO2 come componente aggiuntivo.
Questa reazione permette la formazione di legami C–O, C–S, C–N, o addirittura C–C tramite condensazione di un componente acido con un alcole primario o secondario in presenza di trifenilfosfina (o un’altra fosfina idonea) e dietil azodicarbossilato (DEAD) o diisopropil azodicarbossilato (DIAD).
Alcuni aspetti salienti di questa reazione sono:
- I substrati sono alcoli primari o secondari. Gli alcoli secondari chirali subiscono una inversione di configurazione completa eccetto quando molto impediti stericamente. Questo aspetto è stato positivamente sfruttato in numerose reazioni.
In generale, gli alcoli terziari sono meno reattivi, ma esiste almeno un report della sintesi di alchil-aril eteri (con completa inversione di configurazione) a partire da alcoli terziari.
- Il nucleofilo (o pronucleofilo) è generalmente un composto relativamente acido che contiene un gruppo O–H, S–H, o N–H con una pKa ≤ 15, preferibilmente < 11.
Alcuni comuni nucleofili sono gli acidi carbossilici, i fenoli, le immidi, le basi puriniche/pirimidiniche, e gli eterocicli correlati, l’acido idrazoico (HN3), gli acidi tiocarbossilici, i tioli, gli alcoli fluorurati, e gli idrossammati.
Possono anche essere impiegati gli acidi fosforico/fosfonico.
Al posto dell’HN3, è possibile impiegare difenilfosforil azide (DPPA), trimetilsilil azide, o zinco azide, che sono molto più facili da maneggiare.
Con un’adatta modificazione della fosfina, se necessario, è possible usare anche nucleofili contenenti un gruppo C–H come esteri malonici, dichetoni, chetoesteri, e trietilmetano tricarbossilato [HC(CO2Et)3, TEMT].
- È possibile una reazione intramolecolare di Mitsunobu ottenendo così lattoni, lattami, eteri ed amine ciclici. Un largo eccesso di Ph3P e di azodicarbossilato è utilizzato abbastanza spesso nella macrolattonizzazione per ottenere i prodotti con rese accettabili.
In molti casi, l’aggiunta di una base come la trietilamina potrebbe aiutare nell’aumentare la resa del prodotto.
- In presenza di componenti aggiuntivi come alogenuri acilici/alchilici o alogenuri di litio/zinco, gli alcoli sono convertiti negli alogenuri corrispondenti, con inversione di configurazione.
L’uso di CO2 porta all’ottenimento dei carbammati mentre una combinazione di amina primaria e CO2 porta all’ottenimento degli isocianati.
- Solventi comuni per la reazione sono tetraidrofurano (THF), toluene, benzene , dimetil formammide (DMF), dietil etere, acetonitrile, diclorometano, e 1,4–diossano. I primi due solventi normalmente danno risultati migliori. La reazione è generalmente condotta tra 0 °C e 25 °C.
- Il componente R3P preferito è la trifenilfosfina (Ph3P) o la tributilfosfina (n-Bu3P).
Il sotto prodotto trifenilfosfina ossido così come la trifenilfosfina non reagita sono insolubili in acqua, e molto spesso è richiesta una cromatografia per la separazione dei prodotti.
Un’alternativa è usare o la difenil(2-piridil)fosfina o la (4-dimetilaminofenil)
difenilfosfina o la tris-(4-dimetilaminofenil)fosfina. In tale caso, il corrispondente fosfina ossido può essere rimosso tramite lavaggio della miscela di reazione con acido cloridrico diluito.
Se il prodotto richiesto è abbastanza solubile nel solvente organico scelto, come toluene o THF, una difosfina come l’1,2-difenilfosfinoetano (DPPE) può essere una scelta migliore dato che il sotto prodotto fosfina ossido è insolubile e può essere quindi rimosso per filtrazione.
- Sia il diisopropil azodicarbossilato (DIAD) sia il dietil azodicarbossilato (DEAD) possono essere usati nella maggior parte dei casi in maniera intercambiabile. Solo in davvero pochi casi, il DIAD è meno efficace.
In genere, il sistema Ph3P–DEAD o DIAD è utile per nucleofili acidi con pKa < 11. Per quelli che hanno pKa > 11, sono stati sviluppati dei reagenti di coupling più reattivi quali ad esempio l’1,1–(azodicarbonil)dipiperidina [ADDP], il 4,7–dimetil–3,5,7–esaidro–1,2,4,7–tetrazocin–3,8–dione [DHTD], e l’N,N,N′,N′–tetrametilazodicarbossammide [TMAD] in combinazione con tributilfosfina o trimetilfosfina.
- Molto spesso il DEAD o il DIAD è aggiunto (∼5 min, 1 mmol scale) ad una soluzione di Ph3P, seguita da un alcole e da un componente acido (il colore arancio rossastro scompare subito).
È anche possibile aggiungere Ph3P ad una soluzione degli altri tre componenti così come usare una soluzione miscelata in precedenza di Ph3P + DEAD o DIAD.
- Nella normale reazione di Mitsunobu il sotto prodotto idrazina è un rifiuto da smaltire. Perciò, se può essere riconvertita ad azodicarbossilato, può essere sviluppato un protocollo più utile.
Questo è essenzialmente quello che Toy e colleghi hanno ottenuto introducendo un componente addizionale, lo iodobenzene diacetato o PhI(OAc)2, che converte l’idrazina di nuovo ad azodicarbossilato.
Meccanismo:
La trifenilfosfina si combina con il DEAD (o il DIAD) generando un intermedio fosfonio che si lega all'ossigeno dell'alcole attivandolo come gruppo uscente. La sostituzione tramite carbossilato, mercaptile, o altro nucleofilo completa il processo.
La reazione procede con completa inversione, il che rende la reazione di Mitsunobu con alcoli secondari un potente metodo per l'inversione di centri stereogenici nella sintesi di prodotti naturali.
Reazione collaterale:
I seguenti utenti ringraziano quimico per questo messaggio: Max Fritz, Dott.MorenoZolghetti, jobba, Organica-lover
