N,N'-Bis(salicilidene)etilendiammina (o H2salen) - Sintesi

I ligandi del genere salen vengono solitamente sintetizzati a partire da un'aldeide aromatica e una diammina. Quello qui riportato è forse il più semplice della categoria. Facendo reagire la salicilaldeide con 1,2- o 1,3-diaminobenzene si ottengono i ligandi del tipo Salph, mentre il salen più utilizzato si ottiene per reazione tra 1,2-diaminobenzene e una salicilaldeide di-terz-butil sostituita. Questi composti, come tutti i ligandi, sono in grado di coordinare con particolari cationi. Il (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-terz-butil)cicloesandiamminocobalto (II), ad esempio, trova impiego in particolari risoluzioni racemiche. Preciso infine che la procedura di cui disponevo inizialmente per la sintesi di tale composto faceva uso di benzene; chiedendo consiglio a quimico (che ringrazio molto), mi ha inviato una metodica alternativa che utilizza etanolo 95% e si è rivelata particolarmente efficace, sotto molti aspetti, come poi dirò. Reagenti: -Salicilaldeide -Etilendiammina -Etanolo non denaturato 95% Procedura: In un pallone da 500mL a 3 colli (andrebbe ugualmente bene uno a 2 colli) si versano 110mL di etanolo 95%. Si tappa uno dei due colli laterali, si mette un refrigerante a ricadere in quello centrale e si equipaggia il terzo con un imbuto gocciolatore normalizzato. In questo si versano 12mL esatti di salicilaldeide.

L'etanolo viene portato ad ebollizione e la salicilaldeide aggiunta in una sola volta tramite l'imbuto. Si sciacqua velocemente quest'ultimo con 5mL di etanolo (che verranno poi lasciati cadere nel pallone di reazione) e si aggiungono più rapidamente possibile 4mL di etilendiammina, agitando costantemente la miscela. La reazione sarà un po' violenta all'inizio, poi il riflusso tornerà moderato. Si versano altri 5mL di etanolo tramite l'imbuto gocciolatore per far reagire tutta l'ammina. La soluzione avrà raggiunto una colorazione gialla molto intensa, e inizierà presto a lasciar precipitare delle scagliette dall'aspetto dorato molto molto lucente (continuare ad agitare l'intero sistema, anche manualmente se serve):

Si continua il riflusso per una decina di minuti, sempre mescolando. Poi si lascia raffreddare e si pone il recipiente in bagno a ghiaccio. Quando il liquido è ben freddo, si filtra il precipitato cristallino. Per rimuovere la salicilaldeide non reagita, lo si lava con poco etanolo 95% a 0°C. Il prodotto viene fatto asciugare all'aria fino a che non tende più ad aderire ad una superficie in vetro.

Osservazioni: L'eccezionale resa di 14,38g di prodotto secco corrisponde al 91% della teorica sulla base dell'etilendiammina (reagente in difetto). La metodica con benzene dava rese dell'80%, impiegando quantitativi 10 volte inferiori. Il prodotto, con molte probabilità, sarà fluorescente agli UV: mi riservo di accertare al più presto questa proprietà dedotta dal suo aspetto alla luce solare. Appena ne avrò l'occasione, ne spenderò qualche grammo per farci un complesso. La molecola: Fonti: - Procedura passatami da quimico: Porre 6 mL di etanolo al 95% in un pallone opportuno a fondo tondo corredato di una ancoretta magnetica. Scaldare l'etanolo ad ebollizione su un bagno ad olio o a sabbia mentre si agita magneticamente. Immediatamente, mentre si continua sia il riscaldamento che l'agitazione, aggiungere 0.60 mL (5.6 mmol) di salicilaldeide seguiti da 0.20 mL (2.8 mmol) di etilendiamina (98%). Agitare la soluzione per 5 min e quindi raffreddare in un bagno di ghiaccio tritato/acqua fredda per precipitare il ligando, di colore giallo. Filtrare la miscela di reazione con un imbuto Hirsch e lavare i cristalli con poco etanolo freddo. Asciugare i cristalli il più possibile sul filtro usando eventualmente il vuoto, e quindi raccoglierli dispondendoli bene su un pezzo di carta da filtro per asciugarli all'aria. - http://illumina-chemie.de/22-ethylen-bis%28nitrilomethyliden%29-diphenol-%28salen%29-t2381.html

Bel lavoro. È una soddisfazione esser utile... E soprattutto non si smette mai di imparare e approfondire. La chimica di questi ligandi e dei rispettivi complessi metallici ha da diversi decenni stuzzicato gli interessi da parte dei chimici. Le applicazioni in campo catalitico sono innumerevoli, ma sicuramente avremo tempo e modo di approfondire.

Questa sintesi mi riporta indietro nel tempo: fu la prima sintesi nel Laboratorio di chimica organica II, quando ero un mite studente all'Università. Poi sono rapidamente peggiorato.

Noi facemmo il complesso con il cobalto, ma ho ancora da qualche parte in laboratorio, il prodotto giallo privo dell'inutile metallo.

Complimenti.

Sicuramente una delle applicazioni più note ed utili dei metallo(salen) è l'epossidazione di Jacobsen o Jacobsen-Katsuki.

L'epossidazione di Jacobsen permette la formazione enantioselettiva di epossidi da diverse olefine cis-sostituite usando un catalizzatore chirale Mn-salen ed un ossidante stechiometrico come l'NaClO (in soluzione acquosa). Comparata all'epossidazione di Sharpless, l'epossidazione di Jacobsen permette una più vasta applicabilità sui substrati: buoni substrati sono le olefine cis coniugate (R: Ar, alchenile, alchinile; R': Me, alchile) o olefine cis alchil sostituite che portano un gruppo alchile ingombrato.

Meccanismo della epossidazione di Jacobsen-Katsuki

Per una buona panoramica delle proposte meccanicistiche potete fare riferimento a T. Linker (Angew. Chem. Int. Ed., 1997, 36, 2060. DOI) ed ai riferimenti citati qui.

Un ciclo catalitico semplificato mostra la formazione di un complesso oxo Mn(V). L potrebbe essere un controione o un ligando amina N-ossido, l'aggiunta del quale ha un leggero effetto benefico sulla enantioselettività, sulla velocità di reazione e sulla resa del prodotto:

Le discussioni sul meccanismo del transfer di ossigeno verso il doppio legame hanno portato a delle controversie. A seconda del substrato e degli additivi, la formazione di prodotti secondari con stereochimica trans punta verso un meccanismo radicalico, invece le olefine alchil sostituite danno stereoselettivamente solo prodotti cis tramite un meccanismo concertato. La formazione di manganaossetani suggerita da alcuni riceve supporto da calcoli teorici, e dagli esperimenti riportati da Katsuki usando dei derivati del catalizzatore di Jacobsen.

Esistono due modelli differenti per l'approccio del substrato, che aiutano a spiegare la stereoselettività del catalizzatore quasi planare (a: secondo Jacobsen, b: secondo Katsuki):

In un modello semplice, la repulsione sterica giustifica le differenze di velocità e la selettività diminuita:

Comunque, Jacobsen fu in grado di mostrare che, dopo l'aggiunta del derivato piridina N-ossido, gli alcheni trisostituiti sono davvero eccellenti substrati. Un modello semplificato da Jacobsen (J. Org. Chem., 1994, 59, 4378. http://www.organic-chemistry.org/abstracts/literature/349.shtmAbstract) che include la formazione di radicali è basato sull'assunzione che la dissimmetria del ligandi chirale salen può orientare efficacemente la selettività del radicale:

Una discussione sui progessi nella chimica metallosalen può essere trovata in una review di Katsuki (Synlett 2003, 281. http://dx.doi.org/10.1055/s-2003-37101DOI). Questo articolo mostra molte reazioni di trasferimento di ossene, nitrene e carbene usando complessi metallosalen ben progettati chirali di prima e seconda generazione come catalizzatori.

Accanto alla sintesi di epossidi è d'obbligo parlare della reazione di apertura degli epossidi, visto che è stata anche citata da Max.

Però prima farei un passo indietro... È vero che la reazione di epossidazione enantioselettiva di Jacobsen è stata un grande risultato ma, nonostante i vantaggi pratici offerti da questi processi catalizzati da metallo-salen, la limitazione dettata dall'uso di olefine coniugate rappresenta un problema non di poco conto, specie in ambito industriale.

Chiaramente, l'accesso a semplici epossidi terminali è precluso, epossidi che sono i più importanti materiali di costruzione secondari della moderna chimica industriale.

Le limitazione dettata dal substrato dell'epossidazione asimmetrica (salen)Mn catalizzata furono superate con successo con la scoperta delle risoluzione cinetica di epossidi terminali racemi con acqua catalizzata da complessi chirali (salen)Co^III producendo epossidi altamente enantioarricchiti e 1,2-dioli. Il processo di risoluzione cinetica idrolitica (HKR) fu scoperto nel 1997, e venne rapidamente industrializzato per fornire un accesso commerciale a diversi importanti materiali da costruzione chirali come l'ossido di propilene, il glicole propilenico, l'epicloroidrina, il 3-cloro-1,2-propandiolo, ed il metile glicidato con un elevato eccesso enantiomerico su larga scala (>100 kg). Diversi di questi intermedi chirali sono stati già incorporati in processi di sintesi di agenti farmaceutici.

Nonostante il fatto che l'HKR è una risoluzione cinetica ed ha una resa teorica massima del 50%, essa possiede un insieme di caratteristiche che la rendono quasi ideale come processo industriale. Primo, la maggior parte degli epossidi terminali semplici è facilmente accessibile in forma racema ad un costo davvero basso, e quasi tutti gli epossidi monosostituiti esaminati finora si sono dimostrati utili substrati per l'HKR (quasi 100 substrati valutati). Come in qualsiasi risoluzione cinetica, l'elevato eccesso enantiomerico di epossido è recuperato finché la reazione è condotta verso una conversione abbastanza elevata. Quale risultato delle elevate selettività ottenute in tale risoluzione, l'epossido risolto può di solito essere recuperato con un ee > 99% e con una resa teorica del 40–45%. Alternativamente, possono anche essere ottenuti elevati ee dei prodotti 1,2-dioli in una maniera pratica semplicemente conducendo la risoluzione verso una minore conversione usando 0.45 equiv di acqua. Le reazioni HKR sono tipicamente condotte in assenza di solvente, e l'epossido risolto ed il diolo sono spesso facilmente separati tramite distillazione o estrazione. Il catalizzatore (R,R)-(salen)Co^III è disponibile a basso costo in qualsiasi quantità ed è usato allo 0.2–2.0 mol%. Inoltre, il catalizzatore può essere recuperato dalle reazioni HKR della maggior parte degli epossidi e riciclati senza perdita di attività o selettività. L'uso dell'acqua come nucleofilo ha enormi vantaggi pratici, dato che essa è non costosa, sicura, facilmente maneggiabile, e di basso peso molecolare. La velocità di addizione dell'acqua può anche essere usata per modulare la velocità della reazione al fine di aiutare il controllo di uscita di calore dalla reazione.

Assieme, questi fattori si combinano per rendere il processo HKR una delle trasformazioni asimmetriche più pratiche scoperte finora.

Studi cinetici condotti sull'HKR hanno permesso la formulazione di un completa espressione della velocità per questa reazione. La caratteristica più saliente della HKR così come di altre reazioni di apertura d'anello epossidico (salen)metallo catalizzate è la dipendenza del secondo ordine dalla concentrazione del catalizzatore. Questo è coerente con una meccanismo di attivazione duplice in cui l'epossido è associato ad una molecola di catalizzatore con trasporto simultaneo del nucleofilo idrossido da parte di una seconda molecola di catalizzatore. Questo meccanismo cooperativo, bimetallico giustifica anche gli effetti non lineari significativi osservati con questo sistema. Cambiamenti nella concentrazione del catalizzatore hanno quindi un impatto esponenziale sulla velocità della reazione. In pratica, questo pone una severa limitazione su quanto bassa sia la quantità di catalizzatore impiegata, specialmente con epossidi che reagiscono lentamente.

La perdita del catalizzatore attivo tramite riduzione è spesso osservata nella reazioni HKR, particolarmente verso i passaggi finali del processo di risoluzione. A causa della dipendenza del secondo ordine dalla concentrazione del catalizzatore, questo può rendere davvero difficile raggiungere un elevato eccesso enantiomerico (>98% ee) con substrati che reagiscono lentamente.

Tipicamente, questa difficoltà è superata tramite aggiunta di un eccesso di acqua o tramite l'uso di maggiori carichi di catalizzatore. Comunque, è stato sviluppato l'uso di più forti acidi di Brønsted per attivare il catalizzatore come alternativa per superare questo problema. La scelta dell'acido è importante perché se la base coniugata è troppo nucleofila, essa aprirà l'epossido ed il beneficio verrà perso. I derivati dell'acido benzoico elettron deficienti o gli acidi solfonici (ad esempio, l'acido 4-nitrobenzoico o l'acido (+)-camforsolfonico) si sono scoperti essere i migliori catalizzatori per substrati che reagiscono lentamente. Sebbene le reazioni siano spessi cineticamente più lente con questi catalizzatori, le reazioni tipicamente vanno a completezza in minore tempo a causa della minimizzazione del cammino di riduzione dovuto al catalizzatore.

Al fine di superare le limitazioni di velocità sulla reazione HKR imposte dalla dipendenza del secondo ordine dalla concentrazione del catalizzatore, sono stati fatti tentativi per aumentare la reattività del catalizzatore unendo centri metallici reattivi multipli assieme. La praticabilità di una tale strategia è chiaramente legata all'accessibilità sintetica del catalizzatori uniti rispetto all'analogo monomerico non costoso. Un esito che ha avuto successo fu ottenuto preparando derivati a simmetria C₂ del

(salen)Co uniti assieme tramite catene flessibili alle posizioni 5,5' delle unità salicilaldeide. Non solo sono i ligandi richiesti sono facilmente sintetizzati, ma i complessi ciclici oligomerici derivati (salen)Co mostrano una notevolmente aumentata reattività rispetto ai semplici complessi salen di Co^III.

Il catalizzatore di prima generazione utilizzava il linker α,α'-dicloropimelato

come miscela di stereoisomeri per l'aggiustamento elettronico ottimale del centro metallico, ma fu scoperto poi che il semplice linker pimelato poteva essere utilizzato con migliori risultati variando il controione solfonato del metallo.

Questo cambiamento semplificava molto la sintesi del ligando oligomerico fino ad un certo punto. Inoltre, a causa della natura elettron ricca del ligando oligo(salen), la riduzione del catalizzatore è quasi eliminata come cammino di decomposizione del catalizzatore.

Questi nuovi complessi oligomerici sono più reattivi degli analoghi monomerici di diversi ordini di grandezza. Non solo le cariche di catalizzatore possono essere drammaticamente ridotte, ma lo scopo della reattività è anche ampliato per includere epossidi disostituiti (ad esempio, cicloesene ossido) come substrati ed alcoli primari come nucleofili.

Riassumendo: la reazione fornisce l'accesso in un solo passaggio ad epossidi terminali enantiopuri che non sono stati praticamente accessibili in passato; anche molti 1,2-dioli sono accessibili in elevate purezze enantiomeriche usando questa tecnologia. Dato che l'incorporazione di questi building blocks in applicazioni farmaceutiche, agricole, e di chimica fine aumentano, è prevedibile che la tecnologia HKR sarà trasformata.