Eteri corona

L'originale scoperta di un etere corona fu fatta nel 1960 da Charles Pedersen, che era un ricercatore alla DuPont. Il primo etere corona fu un sottoprodotto inaspettato ottenuto come impurità in una reazione, e è stato detto che la resa era solo dello 0.4%. Pedersen fu prudente abbastanza da tenere ed analizzare il piccolo campione di cristalli ed ebbe successo nella scoperta decisiva. Consapevole del potenziale valore del composto, continuò la ricerca e finalmente ottenne che il suo articolo venisse pubblicato sul Journal of American Chemical Society, il giornale maggiormente riconosciuto nella ricerca chimica.

Quello che fu così notevole fu il lavoro meticoloso di Pedersen, che rilevò lo 0.4% di sottoprodotto e spese tempo per esaminarlo.

I chimici ordinari non avrebbe neanche notato il sottoprodotto, ed anche se l'avessero fatto, pochi si sarebbero disturbati di studiarlo ulteriormente. La creazione dell'etere corona fu accidentale ma la scoperta non successe casualmente, e non c'è dubbio che la sua intuizione fosse degna del premio Nobel Prize. Dovrei anche menzionare la generosità della DuPont che supportò la fondamentale ricerca di Pedersen come anche il contributo scientifico riserva elogio.

In seguito, il concetto di etere corona fu permeato di maggiore significato tramite il lavoro di persone come Cram e Lehn, e crebbe fino a diventare un grande genere come la chimica di riconoscimento molecolare e la chimica supramolecolare. Forse i semi di un maggiore progresso scientifico sono nascosti nei nostri cortili, ma penso che la gente ordinaria come noi non lo noti.

I recenti Nobel Shirakawa, Noyori, e Tanaka tutti concordano che le loro scoperte nacquero grazie ad errori sperimentali.

Gli eteri corona sono nominati come x-corona-y dove x denota il numero totale di atomi nel frammento chimico e y denota il numero di atomi di ossigeno.

questi sono alcuni dei più noti eteri corona

Tutti gli eteri corona sono stati sintetizzati tramite approcci del tipo “2+2” ma in due step perché in studi precedenti si era visto che metodi one-step generalmente davano rese basse. Le basse rese sono parzialmente dovute alla formazione di prodotti 1+1.

Come detto prima sin dagli studi pionieristici di Pedersen (1967), la notevole abilità di eteri macrociclici di complessare selettivamente cationi metallici è stata un argomento di fondamentale interesse nella chimica di coordinazione. Una moltitudine di eteri corona è stata sintetizzata e modificata sin dal famoso articolo di Pedersen per aumentare sempre di più l'efficacia degli eteri corona nel complessare cationi metallici.

Quindi cosa attualmente gli eteri corona e cosa li rende così speciali?

Gli eteri corona, come originalmente definiti sono quei composti con atomi di ossigeno multipli incorporati in una struttura monociclica.

Il termine “corona” venne usato perché la forma della cavità del macrociclo ricorda una corona (Bradshaw et. al., 1996).

Un etere corona ha una cavità che è elettron-ricca (lone pairs dell'ossigeno) dove prende parte il legame con il catione mentre l'esterno è idrofobico.

Comunque, come lo studio degli eteri corona e dei loro derivati si sviluppò, questa definizione venne molto estesa. Ci sono ora composti macrociclici che contengono atomi di azoto nel macrociclo (eteri azacorona) e quelli che contengono atomi di zolfo che sono invece chiamati eteri tiocorona.

Gli eteri corona hanno apprezzabili forze di legame e selettività verso cationi di metalli alcalini ed alcalino-terrosi (Pedersen 1967 e 1970). Queste proprietà speciali rendono gli eteri corona il primo composto sintetico che mima molti degli antibiotici ciclici che si trovano in natura (Ovchihikov et. al., 1974; Pressman, 1976; Hay, 1984). A causa dell'importanza dei metalli alcalini ed alcalino-terrosi (sodio, potassio, magnesio, calcio) nei sistemi biologici (Ochiai, 1977), in batterie ad elevata potenza (litio) (ed. Clark & Halpert, 1992) e nella chimica degli isotopi e in radiochimica (Heumann, 1985), gli eteri corona sono importanti ligandi nello studio della chimica di questi ioni metallici. Gli eteri corona sono usati in un vasto range di aree quali analisi, separazione, recupero o rimozione di specie specifiche, elettrodi iono-selettivi, imitatori biologici e catalizzatori. Infatti, i derivati degli eteri corona hanno sono stati ora pubblicizzati come agenti potenzialmente potenti anti-tumori, un passo davvero importante nella lotta contro malattie fatali quali l'AIDS (Brandt et. al., 2001; Labarre, 1982; Huizen et. al., 1983).

In realtà molto prima che Pedersen scoprisse gli eteri corona per sbaglio, ci furono altri come Luttringhaus (1937) che avevano preceduto Pedersen nella sintesi di macrocicli polieterei. Comunque, questi ricercatori non capirono le proprietà uniche di ligandi per cationi dei polieteri ciclici. Così Pedersen è universalmente riconosciuto come il padre di questi importanti composti.

Nella maggior parte dei casi, i processi di complessazione catione metallico-etere corona possono essere spiegati tramite il meccanismo multistep di Eigen-Winkler (1970):

M⁺ + L M⁺---L M⁺L (ML)⁺

dove M⁺ = ione metallico solvatato, L = ligando macrociclico libero, M⁺---L = coppia metallo separato dal solvente-ligando macrociclico, M⁺L = coppia a contatto, (ML)⁺ = complesso finale con il catione metallico inglobato nella cavità macrociclica.

Il meccanismo di Eigen-Winkler consiste in una serie di step dove per lo stesso catione metallico, sia il solvente sia l'etere corona possono influenza il profilo dell'energia di attivazione del processo. Il primo step, dopo che si è formato il complesso della sfera esterna, comporta il riarrangiamento parziale del ligando macrociclico e la parziale desolvatazione del catione. Il secondo step porta all'incapsulamento dello ione metallico e ad una più completa desolvatazione.

Nonostate gli eteri corona agiscano come notevoli ricettori per cationi metallici, è stato riportato in letteratura anche il caso di eteri corona che possono diventari essi stessi ospiti di macrocicli più grossi. Questo venne riportato da Poh (Poh & Tan, 1995) quando il 15-corona-5, il 18-corona-6 ed il dibenzo-18-corona-6 furono trovati esser inclusi nella cavità del ciclotetracromotropilene.

Negli eteri corona dove la complessazione con i cationi metallici è stata studiata in modo esteso, i fattori che controllano il riconoscimento dello ione metallico, la stabilità al pari della selettività rimangono non completamente compresi. Questi includono dimensioni della cavità del macrociclo; forma e topologia; effetto del sostituente; flessibilità conformazionale; tipo di atomo donatore al pari del tipo di solvente utilizzato (Izatt et. al., 1991). Generalmente, quando il raggio dello ione metallico corrisponde al raggio della cavità del legante, il complesso è di solito più stabile. (Lamb et. al., 1981).

Ad esempio il diametro della cavità del 18-corona-6 è di 2.6Å (in accordo ai modelli atomici di Corey-Pauling-Koltun) - 3.2Å (in accordo con i modelli di Fisher-Hirschfelder-Taylor).

Un'ovvia ragione per la selettività legata alle dimensioni è che quando la dimensione della cavità del ligando e la dimensione dello ione metallico coincidono, lo ione metallico può essere posizionato al centro della cavità del ligando e nel piano del ligando con ottimali distanze ione metallico-atomo donatore. Questo ambiente dovrebbe permette un'ottimale interazione ligando-ione metallico e risulterà in una maggiore stabilità del complesso (Bradshaw et. al., 1996). Comunque, il concetto di selettività legata alla dimensione non si applica sempre. Un dubbio nasce circa la validità di quest concetto (Izatt, et. al., 1974), quando fu scoperto che l'argento (Pedersen & Frensdorff, 1972) ed il tallio (Poonia & Truter, 1972) formavano complessi 1:1 col benzo-15-corona-5 (B₁₅C₅) quando comparati con il potassio (che ha dimensioni simili), il quale formava complessi 1:2 a sandwich con lo stesso etere corona (Poonia & Truter, 1972; Pedersen, 1967).

Gli eteri corona sono flessibili e avvengono di solito cambiamenti conformazionali quando essi sono in differenti solventi. Le interazioni di eteri corona con solventi possono alterare la loro conformazione e minare la loro abilità di complessazione. Quindi, ci si aspetta che un semplice approccio donatore-accettore al comportamento di complessazione non può essere sempre applicato (Ozutsumi & Ohtsu, 2003).

Un altro importante aspetto è l'effetto del sostituente. Analisi più approfondite rivelano che la costante di associazione mostra una pronunciata dipendenza dalla natura del sostituente in posizione 4 nella corona. Un gruppo elettron-attrattore diminuisce la abilità di coordinazione mentre un gruppo elettron-donatore aumenta la abilità di coordinazione.

Sintesi dell'etere 18-corona-6

Attenzione! Gli eteri corona possono essere tossici. Per questo cautela dovrebbe essere esercitata nella preparazione e ne maneggiamento del 18-corona-6. Pericolo di esplosione durante la decomposizione termica del complesso tra sale di potassio e 18-corona-6 grezzo.

Un pallone a tre colli da 3L, a fondo piatto, equipaggiato agitatore magnetico, un condesatore per riflusso, ed un imbuto gocciolatore è caricato con 112.5 g (100.0 mL, 0.7492 mol) di glicole trietilenico e 600 mL di tetraidrofurano (Nota 1). L'agitazione viene accesa e una soluzione di potassio idrossido al 60%, preparata dissolvendo 109 g (1.65 mol) di potassio idrossido all'85% in 70 mL di acqua, è aggiunta (Nota 2). La soluzione si scalda debolmente. Dopo ca. 15 minuti di vigorosa agitazione (la soluzione inizia a colorarsi e diventa gradualmente marrone ruggine; Nota 3), una soluzione di 140.3 g (0.7503 mol) di 1,2-bis(2-cloroetossi)etano (Nota 4) in 100 mL di tetraidrofurano è aggiunta goccia a goccia. Dopo che l'aggiunta è completa, la soluzione è scaldata a riflusso ed agitata vigorosamente per 18–24 h.

La soluzione è lasciata raffreddare e il tetraidrofurano viene completamente evaporato tramite Rotavapor (Nota 5). La risultante fanghiglia marrone, densa è diluita con 500 mL di diclorometano e filtrata attraverso un setto poroso in vetro. I sali rimossi per filtrazione vengono lavati con altri diclorometano per rimuovere la corona assorbita e la soluzione organica combinata è anidrificata su magnesio solfato (Nota 6), filtrata, evaporata ad un volume minimo (basso vuoto), e distillata ad alto vuoto usando una semplice testa di distillazione. La distillazione dovrebbe essere condotta alla minore pressione possibile; una frazione tipica contiene 76–87 g (38–44%) di etere 18-corona-6 grezzo ed è raccolta nel range 100–167° (0.2 mmHg) (Note 7, 8 e 9).

A 50 g di etere 18-corona-6 grezzo in una beuta da 250 mL vengono aggiunti 100 mL di acetonitrile. Viene aggiunta un'ancoretta magnetica, e la beuta viene equipaggiata con un tubo a calcio cloruro anidro. La fanghiglia risultante è scaldata su una piastra riscaldante per portare in soluzione. La soluzione è agitata vigorosamente mentre viene lasciata raffreddare a t.a.; si depositano dei bei cristalli bianchi del complesso etere corona-acetonitrile. La beuta è lasciata a riposo in un freezer per 24–48 h ed è infine raffreddata in un bagno a −30° per precipitare quando più complesso possibile. Il solido è raccolto tramite filtrazione rapida (Nota 10) e lavato una volta con una piccola aliquota di acetonitrile freddo. I cristalli igroscopici sono trasferiti in un pallone a fondo tondo da 200 mL, equipaggiato con un'ancoretta magnetica e una cannula collegata al vuoto. L'acetonitrile è rimosso da complesso tramite alto vuoto (0.1–0.5 mmHg), scaldando dolcemente (35 °C), per 2–3 h. L'etere corona incolore (28–33 g, 56–66%) (Nota 11) cristallizza da solo, m.p. 38–39.5 °C (Nota 12).

Note

1. Il tetraidrofurano può essere usato direttamente senza anidrificazione o purificazione.

2. Il potassio idrossido può essere aggiunto all'acqua in una sola volta, ma la risultante soluzione di base dovrebbe essere lasciata raffreddare ca. a t.a. prima di esser aggiunta alla miscela di reazione. Se la soluzione di potassio idrossido è raffreddata ad una temperatura inferiore della t.a., il potassio idrossido inizia a separarsi; una soluzione calda di potassio idrossido potrebbe causare l'ebollizione della soluzione di tetraidrofurano.

3. La velocità di oscuramento è correlata alla temperatura della soluzione e, se viene usata una soluzione di potassio idrossido tiepida, il colore si svilupperà un po' più rapidamente. Differenze nella velocità di oscuramento non appaiono minare la resa o la purezza del prodotto.

4. L'1,2-bis(2-cloroetossi)etano è acquistabile dalla Sigma-Aldrich.

5. Più acqua possibile deve essere rimossa durante l'evaporazione così che i sali si filtreranno più rapidamente e la soluzione può essere anidrificata più facilmente.

6. Agenti disidratanti contenenti cationi complessabili, quali ad es. K⁺ o Na⁺, dovrebbero esser evitati.

7. C'è generalmente un indizio (t.a. fino ca. 100 °C) la dimensione del quale varia a seconda del vigore di precedenti step di evaporazione (vedere Nota 5).

8. Su scala maggiore è stata riportata un'esplosione come risultato di difficoltà avvenute durante quest step di distillazione. In questo caso la temperatura della testa di distillazione arriva vicino a 200 °C. Quando il sistema veniva sfiatato a pressione atmosferica a questa temperatura avveniva un'esplosione, apparentemente il risultato dell'autoignizione dei vapori di 1,4-diossano. Il diossano è riportato subire autoignizione in aria a temperature >180 °C. È raccomandato che la testa e il sistema in toto vengano lasciati raffreddare a t.a. prima che venga immessa un'atmosfera di azoto.

9. Il materiale ottenuto nella frazione distillata contiene sia impurità alcoliche che viniliche. L'etere corona può essere purificato con una seconda distillazione, più pericolosa e quindi da farsi con cautela seguita da ricristallizzazione, sublimazione o cromatografia in addizione al metodo ivi descritto.

10. La filtrazione dovrebbe essere condotta in un dry-box o usando un setto filtrante invertito operante in atmosfera d'azoto, qualunqe di questi metodi è più conveniente.

11. La resa di etere corona puro dipende un po' dalla purezza del materiale grezzo usato. Altro etere corona può essere ottenuto combinando le acque madri e ripetendo la distillazione e la formazione del complesso.

12. Lo spettro ¹H-NMR (CCl₄) esibisce un singoletto a δ 3.56.