Aldeidi e Chetoni

1. Nomenclatura

Le aldeidi ed i chetoni sono composti organici che incorporano un gruppo funzionale carbonile, C=O. L'atomo di carbonio di questo gruppo ha due legami rimanenti che possono essere occupati da un idrogeno o da sostituenti alchilici o arilici. Se almeno uno di questi sostituenti è un idrogeno, il composto è un'aldeide. Se nessuno di essi è un idrogeno, il composto è un chetone.

Il sistema IUPAC di nomenclatura assegna un suffisso caratteristico a queste classi, -ale alle aldeidi ed -one ai chetoni.

Per esempio, H₂C=O è metanale, più comunemente chiamata formaldeide. Dato che un gruppo carbonile aldeidico deve sempre trovarsi alla fine di una catena di carboni, esso è automaticamente la posizione #1, e definisce quindi la direzione della numerazione. Una funzione carbonilica chetonica può essere posizionata ovunque all'interno di un catena o anello, e la sua posizione è data tramite un numero che indica la posizione. La numerazione della catena di solito inizia dalla estremità più vicina al gruppo carbonile. Nei chetoni ciclici al gruppo carbonile è assegnata la posizione #1, e questo numero non viene citato nel nome, a meno che sia presente più di un gruppo carbonile.

Esempi di nomi IUPAC sono forniti (in blu) nel seguente schema. I nomi comuni sono in rosso, ed i nomi derivati in nero. Nei nomi comuni gli atomi di carbonio vicino al gruppo carbonile sono spesso designato tramite lettere greche. L'atomo adiacente alla funzione è α, il successivo rimosso è β e così via. Dato che i chetoni hanno due set di atomi vicinali, un set è etichettato come α, β etc., e l'altro come α', β' etc.

I chetoni molto semplici, come il propanone ed il feniletanone (primi due esempi nella colonna di sinistra), non necessitano di un numero che indichi la posizione del carbonile, dato che c'è solo un possibile sito per una funzione carbonilica chetonica. Allo stesso modo, i numeri che indicano la posizione sono omessi per la semplice dialdeide in basso a sinistra, dato che le funzioni aldeidiche devono occupare le estremità delle catene di carboni. L'idrossi butanale e propenale (2° & 3° esempio dall'alto, colonna di sinistra) e l'ossopropanale (in basso a destra) illustrano la priorità nella nomenclatura dei suffissi IUPAC. In tutti i casi la funzione aldeidica ha uno stato maggiore rispetto ad un alcole o un alchene o un chetone e fornisce il suffisso della nomenclatura. Gli altri gruppi funzionali sono trattati come sostituenti. Poiché i chetoni sono proprio sotto le aldeidi nella priorità di nomeclatura dei suffissi, la terminologia "osso o oxo" per i sostituenti è raramente necessaria.

I sostituenti semplici che incorporano un gruppo carbonilico sono spesso incontrati. Il nome generico per tali gruppi è acile. Tre esempi di gruppi acile aventi nomi specifici sono mostrati sotto.

2. Occorrenza di aldeidi e chetoni

Prodotti naturali

Le aldeidi ed i chetoni sono diffusi in natura, spesso combinati con altri gruppi funzionali. Nel seguente schema sono mostrati alcuni esempi. I composti nella fila superiore sono trovati principalmente in piante o microorganismi; quelli nella fila inferiore hanno origine animale. Con l'eccezione dei primi tre composti (fila superiore) queste strutture molecolari sono tutte chirali. Quando dei composti chirali sono ritrovati in natura essi sono di solito enantiomericamente puri, sebbene diverse fnti possano condurre a diversi enantiomeri. Per esempio, il carvone è ritrovato come isomero levorotatorio, enantiomero R nell'olio di menta verde, mentre, i semi di cumino contengono l'enantiomero destrorotatorio S.

Notate che la funzione aldeidica è spesso scritta come –CHO nelle formule condensate o complesse.

3. Preparazione sintetica di aldeidi e chetoni Aldeidi e chetoni sono ottenuti come prodotti da molte reazioni giù discusse in altre sezioni presentate in questo forum. Il seguente schema riassume le più importanti reazioni tra queste. Con l'eccezione della acilazione di Friedel-Crafts, questi metodi non aumentano la dimensione o la complessità delle molecole. Nelle sezioni seguenti di questo capitolo scopriremo che una delle più utili caratteristiche delle aldeidi e dei chetoni è la loro reattività verso i nucleofili al carbonio, e la risultante elaborazione della struttura molecolare che risulta. In breve, le aldeidi ed i chetoni sono intermedi importanti per l'assemblaggio o sintesi di molecole organiche complesse. 4. Proprietà di aldeidi e chetoni Un paragone tra le proprietà e la reattività di aldeidi e chetoni e quelle degli alcheni è giustificato, dato che entrambi hanno come gruppo funzionale un doppio legame. A causa della maggiore elettronegatività dell'ossigeno, il gruppo carbonile è polare, e le aldeidi ed i chetoni hanno momenti dipolari molecolari maggiori (D) rispetto a quanto fanno gli alcheni. Le strutture di risonanza sotto illustrano questa polarità, ed i momenti dipolari relativi della formaldeide, di altre aldeidi e chetoni confermano l'influenza stabilizzante che i sostituenti alchilici hanno sui carbocationi (maggiore il momento dipolare maggiore il carattere polare del gruppo carbonilico). Ci aspettiamo, quindi, che le aldeidi ed i chetoni avranno maggiori punti di ebollizione rispetto ad alcheni di simili dimensioni. Inoltre, la presenza dell'ossigeno con i suoi doppietti elettronici di non legame rende le aldeidi ed i chetoni accettori di legami ad idrogeno, ed aumenterebbe la loro solubilità in acqua rispetto agli idrocarburi. Esempi specifici di queste relazioni sono fornite sotto. (CH₃)₂C=CH₂ PM:56 b.p.:-7.0 ºC Solubilità in acqua: 0.04 g/100 (CH₃)₂C=O PM:58 b.p.: 56.5 ºC Solubilità in acqua: infinita CH₃CH₂CH₂CH=CH₂ PM: 70 b.p.: 30.0 ºC Solubilità in acqua: 0.03 g/100 CH₃CH₂CH₂CH=O PM: 72 b.p.: 76.0 ºC Solubilità in acqua: 7 g/100 PM: 96 b.p.: 103.0 ºC Solubilità in acqua: insolubile PM: 98 b.p.: 155.6 ºC Solubilità in acqua: 5 g/100 La polarità del gruppo carbonile ha anche un profondo effetto sulla sua reattività chimica, comparata con quella dei doppi legami non polari degli alcheni. Quindi, l'addizione reversibile di acqua alla funzione carbonile è veloce, mentre l'addizione di acqua agli alcheni è incommensurabilmene lenta in assenza di un catalizzatore acido forte. Curiosamente, le energie relative di legame influenzano le termodinamiche di tali reazioni di addizione nel senso opposto. Il C=C degli alcheni ha un'energia di legame media di 146 kcal/mole. Dato che un legame σ C–C ha una energia di legame di 83 kcal/mole, l'energia del legame π può essere stimata a 63 kcal/mole (cioè men o dell'energia del legame σ). L'energia del legame C=O di un gruppo carbonile, d'altra parte, varia con la sua posizione, come segue: H₂C=O 170 kcal/mole RCH=O 175 kcal/mole R₂C=O 180 kcal/mole Il legame σ C–O si è scoperto avere una energia di legame media di 86 kcal/mole. Di conseguenza, con l'eccezione della formaldeide, la funzione carbonilica di aldeidi e chetoni ha una energia di legame π maggiore di quella del legame σ, in contrato con la relazione π-σ nel legame C=C. Questo suggerisce che le reazioni di addizione ai gruppi carbonile dovrebbero essere termodinamicamente sfavoriti, come nel caso dell'addizione di acqua. Tutto questo è riassunto nel seguente schema (i valori di ΔH° sono per la reazione di addizione). Sebbene l'addizione di acqua ad un alchene sia esotermica e dia un prodotto stabile (un alcole), la reazione non catalizzata è estremamente lenta a causa dell'elevata energia di attivazione. La reazione inversa (disidratazione di un alcole) è ancora più lenta, e a causa della barriera cinetica, entrambe le reazioni sono pratiche solo in presenza di un forte acido. Il meccanismo microscopicamente reversibile per entrambe le reazioni è stato discusso in precedenza, parlando degli alcoli. Al contrario, sia l'addizione endotermica di acqua ad una funzione carbonilica, sia l'eliminazione esotermica di acqua dal risultante diolo geminale sono veloci. La polarità propria del gruppo carbonile, assieme alla sua aumentata basicità (comparata agli alcheni), abbassa l'energia dello stato di transizione per entrambe le reazioni, con un conseguente aumento nella velocità. Gli acidi e le basi catalizzano sia l'addizione che l'eliminazione di acqua. La prova che la rapida e reversibile addizione di acqua ai composti carbonilici avviene è fornita tramite esperimenti che usano acqua marca isotopicamente. Se un reagente carbonilico composto di ¹⁶O (colorato in blu sopra) viene trattato con acqua che incorpora l'isotopo ¹⁸O (colorato in rosso sopra), avviene un rapido scambio degli isotopi dell'ossigeno. Questo può essere spiegato solo tramite il meccanismo di addizione-eliminazione mostrato qui.

Reazioni di aldeidi e chetoni

1. Reazioni di addizione reversibili

A. Idratazione e formazione di emiacetali

È stato dimostrato (sopra) che l'acqua si addiziona rapidamente alla funzione carbonilica di aldeidi e chetoni. Nella maggior parte dei casi il risultante idrato (un diolo geminale) è instabile rispetto ai reagenti e non può essere isolato. Eccezioni a questa regola esistono, ed una di queste è ad esempio il caso della formaldeide (vorrei ricordare che essa è un gas nel suo stato monomerico puro!). Qui la più debole compenente π del doppio legame carbonilico, rispetto ad altre aldeidi o chetoni, e la piccola dimensione dei sostituenti idrogeno favorisce l'addizione. Perciò, una soluzione di formaldeide in acqua (formalina) è quasi esclusivamente l'idrato, o polimeri dell'idrato. Simili addizioni reversibili di alcoli ad aldeidi e chetoni avvengono. Il prodotti di addizione parimenti instabili sono chiamati emiacetali.

R₂C=O + R'OH R'O–(R₂)C–O–H (un emiacetale)

B. Formazione di acetali

Gli acetali sono i derivati dieteri geminali di aldeidi e chetoni, formati tramite reazione con due equivalenti di un alcole ed eliminazione di acqua. I derivati chetonici di questo genere erano una volta chiamati chetali, ma l'uso moderno ha rigettato questo termine. La seguente equazione mostra il cambiamento stechiometrico complessivo nella formazione degli acetali, ma viene utilizzata una freccia tratteggiata perché questa conversione non avviene per semplice miscelazione dei reagenti.

R₂C=O + 2 R'OH R₂C(OR')₂ + H₂O (un acetale)

Al fine di ottenere un efficace formazione dell'acetale devono essere migliorate due caratteristiche addizionali. Primo, un catalizzatore acido deve essere usato; e secondo, l'acqua prodotta dall'acetale deve essere rimossa dalla reazione. L'ultima caratteristica è importante, dato che la formazione dell'acetale è reversibile. Inoltre, una volta che sono ottenuti gli acetali puri essi possono essere idrolizzati di nuovo nei loro componenti di partenza per trattamento con acidi acquosi. Il meccanismo mostrato qui si applica sia alla formazione dell'acetale sia all'idrolisi dell'acetale tramite il principio di reversibilità microscopica.

Alcuni esempi di formazione di acetali sono presentati nel seguente schema. Come notato, l'acido p-toluenesolfonico (pK_a = -2) è spesso il catalizzatore per tali reazioni. Sono necessari due equivalenti dell'alcole reagente, ma questi possono essere forniti da un equivalente di un diolo (esempio #2). Il coinvolgimento intramolecolare di un gruppo γ- o δ-idrossile (come negli esempi #3 e 4) può avvenire, ed è spesso più facile rispetto a quanto avviene nella reazione intermolecolare. I tioli danno i tioacetali (esempio #5). In questo caso le funzioni carboniliche sono relativamente ingombrate, ma usando un eccesso di etanditiolo come solvente e l'acido di Lewis BF₃ come catalizzatore si ottiene una buona resa del bis-tioacetale. I tioacetali sono generalmente più difficili da idrolizzare rispetto agli acetali.

L'importanza degli acetali come derivati carbonilici risiede principalmente nella loro stabilità e mancanza di reattività in ambienti da neutri a fortemente basici. Finché essi non vengono trattati con acidi, specialmente acidi acquosi, gli acetali esibiscono tutti la mancanza di reattività associata agli eteri in generale.

Tra le più utili e caratteristiche reazioni di aldeidi e chetoni c'è la loro reattività verso i metallo idruri, reagenti alchilici ed arilici fortemente nucleofili (e basici) (discussi a breve). Se il gruppo funzionale carbonile viene convertito in un acetale questi potenti reagenti non hanno effetto; quindi, gli acetali sono eccellenti gruppi protettivi, quando queste reazioni di addizione irreversibili devono essere prevenute.

C. Formazione di immine e composti correlati

La reazioni di aldeidi e chetoni con ammoniaca o amine primare forma i derivati imminici o immine, anche noti come basi di Schiff, (composti aventi una funzione C=N). Questa reazione gioca un importante ruolo nella sintesi di amine secondarie, come discusso in precedenza. In questa reazione, che è acido-catalizzata e reversibile nel senso medesiamo della formazione dell'acetale, viene persa acqua.

R₂C=O + R'NH₂ R'NH–(R₂)C–O–H R₂C=NR' + H₂O

È stato proposto un meccanismo di addizione-eliminazione per questa reazione, ed un'animazione che mostra questo meccanismo è mostrata sotto.

Le immine sono qualche volta difficili da isolare e purificare a causa della loro sensibilità all'idrolisi. Di conseguenza, altri reagenti del tipo Y–NH₂ sono stati studiati, ed è stato trovato che danno prodotti stabili (R₂C=N–Y) utili nel caratterizzare le aldeidi ed i chetoni da cui sono preparati. Alcuni di questi reagenti sono elencati nella tabella seguente, assieme alle strutture e ai nomi dei loro prodotti della reazione con il carbonile. Un aspetto interessante di questi derivati carbonilici è che sono possibili degli stereoisomeri quando i gruppi R del reagente carbonilico sono diversi. Perciò, la benzaldeide forma due ossime stereoisomeriche, un isomero bassofondente, avente il gruppo idrossile cis rispetto all'idrogeno dell'aldeide (chiamato syn), ed un isomero più altobollente in cui il gruppo idrossile e l'idrogeno sono trans (l'isomero anti). A temperatura ambiente o sotto la configurazione dell'atomo di idrogeno doppiamente legato è apparentemente fissata in una forma trigonale, nonostante le configurazioni piramidali, che interconvertono rapidamente, delle amine ibridizzate sp³.

Con l'eccezione degli idrazoni non sostituiti, questi derivati sono facilmente preparati e sono spesso solidi cristallini - anche quando l'aldeide o il chetone genitore è un liquido. Dato che i m.p. possono essere determinati più rapidamente dei b.p., i derivati come questi sono utili per il paragone e l'indentificazione dei composti carbonilici. Se l'anello aromatico della fenilidrazina è sostituito con nitro gruppo nelle posizioni 2 & 4, il reagente risultante e gli idrazoni derivati che esso dà sono fortemente colorati, rendendoli facili da identificare. Bisogna notare che nonostante la semicarbazide abbia due gruppi amino (–NH₂) solo uno di essi è un'amina reattiva. L'altro è tipo ammide ed è disattivato dal gruppo carbonilico adiacente.

La velocità a cui questi composti tipo immina sono formati è generalmente più grande vicino ad un pH di 5, e cade a pH più alti e più bassi. Questo è d'accordo con una generale catalisi acida in cui l'acido coniugato del reagente carbonilico si combina con un gruppo amino libero, come mostrato nella animazione sopra. Ad un pH alto ci sarà una bassa concentrazione che sta scomparendo dell'acido coniugato del carbonile, e ad un pH basso la maggior parte dell'amina reagente sarà legata come suo acido coniugato ammonio. Con l'eccezione della formazione dell'immina stessa, la maggiro parte di queste reazioni di derivatizzazione non richiedono la rimozione attiva di acqua (non mostrata come prodotto nelle equazioni precedenti). Le reazioni sono reversibili, ma l'equilibrio non è stabilito instantaneamente ed i prodotti spesso precipitano dalla soluzione non appena si formano.

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D. Formazione dell'enammina Le reazioni precedenti hanno tutte coinvolto reagenti del tipo: Y–NH₂, cioè reazioni con un gruppo amino primario. La maggior parte delle aldeidi e dei chetoni reagisce anche con le amine secondarie a dar prodotti noti come enammine. Due esempi di queste reazioni sono presentati nel seguente schema. Bisogna notare che, come la formazione di acetali, queste sono reazioni reversibili acido-catalizzate in cui l'acqua viene persa. Di conseguenza, le enammine sono facilmente riconvertite nei loro composti carbonilici tramite idrolisi acido-catalizzata. Sotto viene mostrato un meccanismo per la formazione dell'enammina. E. Formazione della cianoidrina L'ultimo esempi di addizione reversibile è quella del cianuro di idrogeno (HC≡N), che si addiziona alle aldeidi e a molti chetoni a dare prodotti noti come cianoidrine. RCH=O + H–C≡N RCH(OH)CN (una cianoidrina) Dato che il cianuro di idrogeno stesso è un acido (pK_a = 9.25), l'addizione non è acido-catalizzata. Infatti, per risultati migliori l'anione cianuro, C≡N^–, deve essere presente, il che significa che la base deve essere aggiunta in quantità catalitica. La formazione della cianoidrina è debolmente esotermica, ed è favorita per le aldeidi, e per i chetoni ciclici non ingombrati e per i metil chetoni. Due esempi di tali reazioni sono mostrati sotto. La cianoidrina dalla benzaldeide è chiamata mandelonitrile. La reversibilità della formazione della cianoidrina è messa in atto dal millepiede Apheloria corrugata in un notevole meccanismo di difesa. Questo artropode rilascia il mandelonitrile da una ghiandola di immagazzinamento interna verso una camera esterna, dove è enzimaticamente rotto di nuovo a benzaldeide e cianuro di idrogeno prima di essere spruzzato ad un nemico.

2. Reazioni di addizione irreversibili La distinzione tra reazioni di addizione reversibili ed irreversibili può essere chiarita considerando la stabilità degli alcoli aventi la struttura mostrata sotto nel riquadro ombreggiato. Se il sostituente Y non è un idrogeno, un gruppo alchile o un gruppo arile, c'è una buona possibilità che il composto sarà instabile (non isolabile), e decomporrà nella maniera mostrata. La maggior parte degli idrati e degli emiacetali (Y = OH & OR), per esempio, sono noti decomporre spontaneamente ai corrispondenti composti carbonilici. Gli aminoli (Y = NHR) sono intermedi nella formazione di un'immina, e anche essi ritornano ai loro precursori carbonilici se le condizioni di disidratazione non sono impiegate. Allo stesso modo, gli α-alogenoalcoli (Y = Cl, Br & I) non possono essere isolati, dato che essi si decompongono immediatamente con perdita di HY. In tutti e tre i casi l'addizione di H–Y ai gruppi carbonilici è chiaramente reversibile. Se il sostituente Y è un idrogeno, un gruppo alchile o un gruppo arile, l'alcole risultante è un composto stabile e non si decompone con perdita di idrogeno o idrocarburi, anche per riscaldamente. Ne consegue quindi che se reagenti nucleofili del tipo H:^–, R:^– o Ar:^– so addizionano ad aldeidi o chetoni, gli alcoli prodotti da tali addizioni si formeranno irreversibilmente. Anioni liberi di questi tipo dovrebbero essere basi e nucleofili estremamente forti, ma la loro straordinaria reattività li renderebbe difficili da preparare ed usare. Fortunatamente, i derivati metallici di questi alchili, arili ed idruri sono disponibili, e permettono la loro addizione ai composti carbonilici. A. Riduzione tramite idruri complessi di metalli L'addizione di un anione idruro ad un'aldeide o chetone produrrebbe un anione alcossido, che per protonazione dovrebbe portare all'alcole corrispondente. Le aldeidi darebbero alcoli primari (come mostrato) e i chetoni darebbero alcoli secondari. RCH=O + H:^– RCH₂O^– + H₃O⁺ RCH₂OH Due fonti pratiche di reattività tipo idruro sono gli iduri complessi dei metalli litio alluminio idruro (LiAlH₄) e sodio boroidruro (NaBH₄). Questi sono entrambi solidi bianchi (o quasi bianchi), che sono preparati dagli idruri di litio o sodio per reazione con alogenuri ed esteri di alluminio o boro. Il litio alluminio idruro è di gran lunga il più reattivo dei due composti, reagendo violentemente con l'acqua, gli alcoli ed altri gruppi acidi con evoluzione di idrogeno gas. Qui sotto sono riassunte alcune delle caratteristiche più importanti dei due reagenti citati. Sodio boroidruro NaBH₄ Solventi preferiti: etanolo; etanolo acquoso; NaOH al 15%; diglyme - evitare gli acidi forti Funzioni ridotte: aldeidi ad alcoli primari; chetoni ad alcoli secondari - inerte alla maggior parte delle altre funzioni Work-up reazione: 1) semplice neutralizzazione, 2) estrazione del prodotto Litio alluminio idruro LiAlH₄ Solventi preferiti: etere; THF - evitare alcoli ed amine, composti alogenati ed acidi forti Funzioni ridotte: aldeidi ad alcoli primari; chetoni ad alcoli secondari, acidi carbossilici ad alcoli primari; esteri ad alcoli; epossidi ad alcoli; nitrili & ammidi ad amine; alogenuri & tosilati ad alcani; la maggior parte delle funzioni reagisce Work-up reazione: 1) cauta aggiunta di acqua, 2) rimozione dei sali di alluminio, 3) estrazione del prodotto Alcuni esempi di riduzioni di aldeidi e chetoni, usando i reagenti descritti sopra, sono presentati nello schema seguente. Le prime tre reazioni illustrano che tutti i quattro idrogeno degli idruri metallici complessi possono funzionare con equivalenti dell'anione idruro che si lega all'atomo di carbonio carbonilico. Nella riduzione con LiAlH₄, i risultanti sali di alcossido sono insolubili e necessitano di essere idrolizzati (con cautela) prima che l'alcole prodotto possa essere isolati. Nella riduzione con NaBH₄ il sistema solvente idrossilico realizza questa idrolisi automaticamente. Il litio, il sodio, il boro e l'alluminio finiscono come sali inorganici solubili. L'ultima reazione mostra come un derivato acetalico possa essere usato per prevenire la riduzione di una funzione carbonilica (in questo caso un chetone). Ricordate che, con l'eccezione degli epossidi, gli eteri sono generalmente non reattivi con basi forti o nucleofili. L'idrolisi acido-catalizzata dei sali di alluminio effettua anche la rimozione dell'acetale. Questa equazione è tipicamente non bilanciata (cioè non è specificata la stechiometria del reagente). La riduzione di chetoni α,β-insaturi tramite reagenti idruri metallici a volte porta ad un alcole saturo, specialmente con sodio boroidruro. Questo prodotto è formato tramite un'addizione coniugata iniziale dell'idruro all'atomo di carbonio β, seguita da chetonizzazione dell'enolo prodotto e riduzione del risultante chetone saturo (equazione 1 sotto). Se l'alcole saturo è il prodotto desiderato, può essere necessaria l'idrogenazione catalitica prima (o dopo) la riduzione con idruro. Per evitare la riduzione del doppio legame, alla reazione viene aggiunto del cloruro di cerio(III) e la reazione è normalmente condotta al di sotto degli 0 °C, come mostrato nell'equazione 2. 1) RCH=CHCOR' + NaBH₄ (alcole acquoso) RCH=CHCH(OH)R' (addizione 1,2) + RCH₂-CH₂CH(OH)R' (addizione 1,4) 2) RCH=CHCOR' + NaBH₄/CeCl₃ (T = -15º) RCH=CHCH(OH)R' Prima di lasciare questo argomento bisogna notare che il diborano, B₂H₆, un gas che è stato usato in soluzione eterea per preparare gli alchil borano dagli alcheni, riduce anche molti gruppi carbonilici. Di conseguenza, le reazioni selettive con substrati aventi entrambi i gruppi funzionali non possono essere possibili. Diversamente dai reagenti metallo idruri, il diborano è un reagente relativamente elettrofilo, come testimoniato dalla sua abilità nel ridurre gli alcheni. Questa differenza influenza anche la velocità di riduzione osservata per le due aldeidi mostrate sotto. La prima, la 2,2-dimetilpropanale, è meno elettrofila della seconda, che è attivata tramite i sostituenti elettron attrattori cloro. B. Addizione di reagenti organometallici I due composti di questo tipo più comunemente usati sono gli alchil litio e i reagenti di Grignard. Essi vengono preparati da alogenuri alchilici ed arilici. Questi reagenti sono potenti nucleofili e basi davvero forti (le pK_a degli idrocarburi saturi variano da 42 a 50), così essi si legano agli atomi di carbonio carbonilici, dando sali alcossido di litio o magnesio. A causa della loro tensione d'anello, gli epossidi subiscono molte reazioni tipo carboniliche, come notato precedentemente. Le reazioni di questo tipo sono tra i più importanti metodi sintetici disponibili al chimico, poiché essi permettono che semplici composti di partenza vengano uniti a formare strutture più complesse. Alcuni esempi sono mostrati nel seguente schema. Un modello comune, mostrato nel riquadro ombreggiato in alto, è osservato in tutte queste reazioni. Il reagente organometallico è una fonte di un gruppo nucleofilo alchile o arile (colorato in blu), che si lega al carbonio elettrofilo del gruppo carbonile (colorato in magenta). Il prodotto di questa addizione è un sale alcossido metallico, e il prodotto alcole è generato tramite idrolisi acida debole del sale. I primi due esempi mostrano che anche i sali solubili in acqua di magnesio o litio vengono formati nell'idrolisi, ma questi sono raramente elencati tra i prodotti, come nelle ultime quattro reazioni. I chetoni reagiscono con i reagenti organometallici a dare alcoli terziari; la maggior parte delle aldeidi reagisce a dare alcoli secondari; e la formaldeide e l'ossido di etilene reagiscono formando alcoli primari (esempi #5 & 6). Quando un centro chirale è formato da reagenti achirali (esempi #1, 3 & 4) il prodotto è sempre una miscela racemica di enantiomeri. Due esempi addizionali dell'addizione di reagenti organometallici ai composti carbonilici sono informativi. Il primo dimostra che i derivati di metalli attivi della funzione terminale dell'alchino funzionano nello stesso modo di un alchil litio e dei reagenti di Grignard. Il secondo esempio illustra ancora l'uso dei gruppi protettivi acetalici in reazioni con potenti nucleofili. In seguito all'idrolisi acido-catalizzata dell'acetale, la risultante 4-idrossialdeide è in equilibrio con il suo emiacetale ciclico.

3. Altre reazione del gruppo carbonile A. Riduzione Le riduzioni con idruro metallico e le addizioni organometalliche ad aldeidi e chetoni, descritte sopra, diminuiscono entrambe lo stato di ossidazione del carbonio carbonilico, e possono essere classificate come riduzioni. Come notato, esse procedono tramite attacco di una specie nucleofila forte al carbonio elettrofilo. Altre utili riduzioni dei composti carbonilici, o ad alcoli o ad idrocarburi, possono avvenire tramite diversi meccanismi. Per esempio, l'idrogenazione (catalizzatori al Pt, Pd, Ni o Ru), la reazione con diborano, e la riduzione con litio, sodio o potassio in solventi idrossilici o aminici sono state tutte riportate convertire i composti carbonilici in alcoli. Comunque, gli idruri complessi metallici sono generalmente preferiti per tali trasformazioni perché danno prodotti più puliti con rese elevate. La conversione riduttiva di un gruppo carbonilico in un gruppo metilene richiede la completa rimozione dell'ossigeno, ed è chiamata deossigenazione. Nell'equazione stenografica mostrata qui il simbolo [H] si riferisce a condizioni di riduzione non specificate che effettuano il cambiamento desiderato. Tre metodi davvero diversi di effettuare tale trasformazione saranno qui descritti. R₂C=O + [H] R₂CH₂ + H₂O 1. Riduzione di Wolff-Kishner La reazione di una aldeide o un chetone con un eccesso di idrazina genera un derivato, un idrazone, che per riscaldamento con una base dà il corrispondente idrocarburo. Un solvente altobollente idrossilico, come il glicole dietilenico, è comunemente usato per raggiungere le temperature necessarie. Il seguente schema mostra come questa riduzione possa essere usata per convertire il ciclopentanone in ciclopentano. Un secondo esempio, in cui un'aldeide è ridotta in modo simile ad un gruppo metile, illustra anche di nuovo l'uso di un acetale come gruppo protettivo. Il meccanismo di questa utile trasformazione comporta la tautomerizzazione dell'idrazione inizialmente formatosi in un isomero azo, che viene mostrato sotto nello schema meccanicistico. Le condizioni fortemente basiche usate in questa reazione precludono la tua applicazione a composti sensibili alle basi. 2. Riduzione di Clemmensen Questa riduzione alternativa comporta il riscaldamento di un composto carbonilico in presenza di zinco amalgamato, finemente suddiviso in un solvente idrossilico (spesso una miscela acquosa) contenente un acido minerale come HCl. Il mercurio in lega con lo zinco non partecipa alla reazione, serve solo a fornire un superficie metallica attiva pulita. Il primo esempio sotto mostra un'applicazione comune di questa riduzione, la conversione di un prodotto di acilazione di Friedel-Crafts in una catena laterale alchilica. Il secondo esempio illustra la labilità dei sostituenti funzionali in α ad un gruppo carbonile. I sostituenti come l'idrossile, l'alcossile & gli alogeni vengono ridotti per primi, la risultante aldeide o il chetone non sostituito vengono quindi ridotti all'idrocarburo corrispondente. Un meccanismo possibile per la riduzione di Clemmensen è mostrato qui sotto. 3. Idrogenolisi dei tioacetali Diversamente dalle precedenti due procedure, questo metodo di deossigenazione del carbonile richiede due passaggi separati. Deve, comunque, essere evitato il trattamento con acidi o basi forti. Il primo passaggio è la conversione dell'aldeide o del chetone in un tioacetale, come descritto in precedenza. Questi dewrivati possono essere isolati e purificati prima di continuare la riduzione. Il secondo passaggio comporta il riflussare una soluzione in acetone del tioacetale sopra un catalizzatore di nichel reattivo, chiamato Nichel Raney. Tutti i legami carbonio-zolfo subiscono idrogenolisi (i legami C–S vengono rotti tramite addizione di idrogeno). Nel seguente esempio, l'1,2-etanditiolo viene usato per preparare il tioacetale intermedio, a causa dell'elevata resa che questo reagente di solito fornisce. Il composto biciclico mostrato qui ha due gruppi carbonile, uno dei quali è stericamente ingombrato (cerchiato in arancione). Di conseguenza, un mono-tioacetale è facilmente preparato dal chetone meno ingombrato, e questi viene ridotto senza cambiare la funzione carbonilica rimanente. B. Ossidazione L'atomo di carbonio di un gruppo carbonilico ha uno stato di ossidazione relativamente alto. Questo è riflesso nel fatto che la maggior parte delle reazioni descritte finora o non causano un cambiamento nello stato di ossidazione (ad es. formazione di acetale ed immina) o effettuano una riduzione (ad es. addizioni organometalliche e deossigenazioni). La reazione di ossidazione più comune e caratteristica è la conversione di aldeidi ad acidi carbossilici. Nell'equazione stenografica mostrata qui il simbolo [O] si riferisce a condizioni di ossidazione non specificate che effettuano il cambiamento desiderato. Alcuni diversi metodi di effettuare questa trasformazione saranno qui descritti. RCH=O + [O] RC(OH)=O Nel discutere le ossidazione di alcoli primari e secondari, abbiamo notato che il reagente di Jones (acido cromico acquoso) converte le aldeidi in acidi carbossilici, presumibilmente attraverso l'idrato. Altri reagenti, tra essi potassio permanganato acquoso e bromo diluito, effettuano la stessa trasformazione. Anche l'ossigeno nell'aria ossiderà lentamente le aldeidi ad acidi o peracidi, più verosimilmente attraverso un meccanismo radicalico. Gli utili test per le aldeidi, Tollens, Benedict & Fehling, traggono vantaggio dalla facilità di ossidazione delle aldeidi usando i cationi Ag⁺ e Cu²⁺ quali agenti ossidanti. RCH=O + 2 [Ag⁺OH^–] RC(OH)=O + 2 Ag (specchio metallico) + H₂O Quando il catione argento è l'ossidante, come nell'equazione sopra, esso viene ridotto ad argento mtallico nel corso della razione, e questo si deposita sulla superficie interna del recipiente di reazione. I test di Fehling e Benedict usano il catione rame(II) come ossidante. Questo reagente blu scuro è ridotto ad ossido di rame(I), che precipita come solido da rosso a giallo. Tutte queste ossidazioni con cationi devono essere condotte in condizioni alcaline. Per evitare la precipitazione degli idrossidi metallici insolubili, i cationi devono essere stabilizzati come ioni complessati. L'argento viene usato come suo complesso ammoniacale, Ag(NH₃)₂⁺, e gli ioni di rame(II) sono usati come complessi di citrato o tartrato. I chetoni saturi sono generalmente inerti alle condizioni di ossidazione che convertono le aldeidi in acidi carbossilici. Malgrado ciò, nelle ossidazioni forti acido-catalizzate con gli acidi nitrico o cromico i chetoni possono subire scissione del legame carbonio-carbonio al gruppo carbonile. La ragione della vulnerabilità del legame al carbonio α diventerà chiara a breve.

Reazioni di trasferimento redox di idrogeno

Riduzione di Meerwein-Pondorf-Verley

La riduzione di aldeidi e chetoni ad alcoli è portata a termine più comunemente tramite reagenti quali i metallo idruri, metalli disciolti in opportuni solventi, e a volte tramite idrogenazione catalitica.

Prima dello sviluppo di questi nuovi e potenti metodi di riduzione, la conversione dei composti carbonilici ad alcoli era spesso effettuata tramite trasferimento di idrogeeno da un sale alcossido. Questa procedura, nota come reazione di Meerwein-Pondorf-Verley, è illustrata tramite la seguente equazione e meccanismo (l'idrogeno tipo idruro è colorato in rosso). L'alluminio isopropossido è stata la più comune fonte di idrogeno nella maggior parte dei casi, ma sali di lantanidi, come ROSmI₂ sono stati usati con buoni risultati. Questa riduzione è specifica per le funzioni carboniliche di aldeidi e chetoni, così altre funzioni facilmente ridotto come i nitro gruppi e gli alogeni sono intatti.

Sotto, viene presentato un secondo esempio della riduzione di MVP, che dimostra la stereoselettività della riduzione. Non solo due idrogeno sono trasportati indipendentemente dal lato meno ingombrato (convesso) del substrato cis-decalina nell'esempio 1, ma il doppio legame facilmente ridotto dell'enedione rimane intatto. Il cis-diolo inizialmente formatosi subisce lattonizzazione con il vicino metil estere. Bisogna notare che una simile trasferimento riduttivo di idruro avviene quando grossi reagenti di Grignard alchilici reagiscono con chetoni ingombrati, come mostrato nell'equazione 2.

La riduzione MVP è anche un'ossidazione, come evidenziato dalla conversione dell'isopropossido in acetone. Di conseguenza, la reazione può essere convertita in un'ossidazione di alcoli a chetoni o aldeidi. Questa procedura è chiamata ossidazione di Oppenauer. La reazione mostrata sotto è un esempio dell'ossidazione di Oppenauer in cui il benzofenone è l'ossidante. Due caratteristiche significative possono essere notate. Primo, l'ossidazione è specifica per gli alcoli, e non ossida altre funzioni sensibili come le amine ed i solfuri. Secondo, sebbene l'alluminio o altri metalli coordinanti vengano spesso usati come partner cationici, i metalli alcalini da soli sono sufficienti.

La reazione di Cannizzaro

Quando un'aldeide non enolizzabile è scaldata in una base acquosa forte, avviene una trasformazione redox nota come reazione di Cannizzaro. Due esempi sono mostrati nel seguente schema. Nel primo, la formaldeide disproporziona in metanolo ed acido formico (sale sodico). Nel secondo, un derivato della benzaldeide è convertita in modo simile in una miscela equimolare dei corrispondenti derivati alcole benzilico ed acido benzoico. Un meccanismo di trasferimento di idruro analogo a quelle della reazione MVP è disegnato nel riquadro ombreggiato. Se la reazione di Cannizzaro è condotta in D₂O con NaOD come base, non viene osservata nessuna incorporazione di C-D. Quindi il nuovo idrogeno legato al carbonio nell'alcole non può derivare dal solvente.

È importante ricordare che la reazione di Cannizzaro è limitata ad aldeidi non enolizzabili. La forte base usata per questa reazione dovrebbe iniziare la reazione aldolica e altre reazioni che avvengono tramite anioni enolato. Una utile reazione di Cannizzaro incrociata impiega un eccesso di formaldeide per ridurre i substrati aldeidi ariliche ad alcoli primari. Il successo di questa procedura può essere attribuito all'elevata concentrazione dell'idrato, H₂C(OH)₂, nelle soluzioni acquose di formaldeide, rendendola l'unica fonte significativa di donatore di idruro nel sistema.

Una reazione di Cannizzaro intramolecolare, a volte denominata riarrangiamento di Cannizzaro è mostrata sotto. Anche una variante della reazione di Cannizzaro, nota come reazione di Tischenko è mostrata. In questa reazione i prodotti alcole ed acido si combinano a formare un estere.

Reazioni al carbonio α

Molte aldeidi e chetoni subiscono reazioni di sostituzione ad un carbonio α, come mostrato nello schema seguetne (gli atomi di carbonio α sono colorati in blu). Queste reazioni sono acido- o base-catalizzate, ma nel caso dell'alogenazione la reazione genera un acido come uno dei prodotti, ed è quindi autocatalitica. Se il carbonio α è un centro chirale, come nel secondo esempio, i prodotti dell'alogenazione e dello scambio isotopico sono racemi. Inoltre, il trattamento di questo reagente chetonico con un acido o una base serve solo a racemizzarlo. Non tutti i composti carbonilici esibiscono queste caratteristiche, ed il terzo chetone ne è un esempio.

Due conclusioni importanti possono essere tratte da questi esempi. Primo, queste sostituzioni sono limitate agli atomi di carbonio in α ad un gruppo carbonile. Il cicloesanone (il primo chetone) ha due carboni α e quattro potenziali sostituzioni (gli idrogeni α). A seconda delle condizioni di reazione, uno o tutti e quattro questi idrogeno possono essere sostituiti, ma nessuno dei rimanenti idrogeno sull'anello reagiscono. Il secondo chetone conferma questo fatto, solo il carbonio α è quello che subisce sostituzione, nonostante la presenza di molti altri siti. Secondo, le sostituzioni sono limitate agli atomi di idrogeno. Questo viene dimostrato in modo convincente dal terzo chetone, che è strutturalmente simile al secondo ma non ha idrogeni α.

1. Meccanismo della sostituzione elettrofila in α

Gli studi cinetici di queste reazioni forniscono un'informazione addizionale. Le velocità di alogenazione e scambio isotopico sono essenzialmente le stesse (assumendo catalizzatori e concentrazioni simili), e sono identiche alla velocità di racemizzazione per quei reagenti aventi per unità carboni α chirali. A concentrazioni da basse a moderate, la velocità della sostituzione con alogeno è proporzionale (cioè del primo ordine) alla concentrazione dell'aldeide o del chetone, ma indipendente dalla concentrazione dell'alogeno. Questo suggerisce l'esistenza di un intermedio di reazione comune, formato in un lento passaggio (rate-determining step) prima della sostituzione finale. Le catalisi acida e basica agiscono aumentando la velocità a cui l'intermedio comune viene formato, e la loro concentrazione influenza anche la velocità complessiva della sostituzione.

Dalla precedente conoscenza ed esperienza, supponiamo che l'intermedio comune sia un enolo tautomero del reagente carbonile. Diversi fatti supportano questa proposta:

(i) I composti che non hanno alcun atomo di idrogeno α non possono enolizzare e non subiscono alcuna delle reazioni descritte sopra.

(ii) Il doppio legame carbonio-carbonio di un enolo è planare, così nessuna chiralità che esiste al carbonio α viene persa per enolizzazione. Se vengono ottenuti dei prodotti chirali dagli enoli intermedi essi necessariamente saranno racemi.

(iii) Nelle aldeidi e nei chetoni semplici gli enoli tautomeri sono presenti in concentrazione davvero bassa. Le reazioni che coinvolgono reagenti enolici saranno quindi limitate nella velocità dalla concentrazione dell'enolo. Aumentando le quantità degli altri reagenti si avrà un piccolo effetto sulla velocità della reazione.

(iv) L'enolizzazione è catalizzata da acidi e basi. Questi catalizzatori catalizzeranno quindi le reazioni che procedono attraverso intermedi enolici.

Le reazioni mostrate sopra, e le altre descritte, possono essere caratterizzate come un attacco elettrofilo al doppio legame elettron ricco del tautomero enolico. Questo assomiglia da vicino al primo passaggio nell'addizione di acidi e di altri elettrofili ad alcheni. Quindi, se le reazioni di sostituzione elettrofila di questo tipo stanno per avvenire è necessario che il carattere nucleofilo sia stabilito al carbonio α. Una descrizione completa del processo di tautomerizzazione cheto-enolica acido- e base-catalizzata (mostrato sotto) svela che solo due specie intermedie soddisfano questo requisito. Queste sono il tautomero enolico stesso e la sua base coniugata, a cui di solito ci si riferisce con il termine anione enolato.

Chiaramente, la proporzione del tautomero enolico presente all'equilibrio è un fattore critico nelle reazioni di α-sostituzione. Nel caso di aldeidi e chetoni semplici questa è molto piccola, come notato sopra. Anche una proprietà complementare, l'acidità dei composti carbonilici è importante, dato che questa influenza la concentrazione dell'anione enolato più nucleofilo in una sistema di reazione. I chetoni come il cicloesanone sono molto più acidi dei loro idrocarburi genitori (di almeno 10²⁵); nonostante essi siano ancora acidi molto deboli (pK_a = 17-21) comparati con l'acqua. Anche se i tautomeri enolici sono circa un milione di volte più acidi dei loro isomeri chetonici, la loro bassa concentrazione rende questa caratteristica relativamente non importante per molte semplici aldeidi e chetoni.

RCH₂–NO₂ pK_a 9

RCH₂–COR pK_a 20

RCH₂–C≡N pK_a 25

RCH₂–SO₂R pK_a 25

In vista di questi fatti può sembrare sorprendente che le reazioni di α-sostituzione avvengano. Comunque, spesso sbagliamo a comprendere il modo in cui un equilibrio rapido che coinvolte il componente reattivo minoritario possa spiegare le conseguenze del suo comportamento attraverso una popolazione maggioritaria. Considerando il numero di molecole in gioco, un numero davvero grande, il numero di Avogadro, vediamo che l'equilibrio tra i tautomeri cheto ed i tautomeri enolo è così rapido che un turnover completo di tutte le molecole in un campione può avvenire in una frazione di secondo piuttosto che in minuti o in ore.

La racemizzazione e lo scambio isotopico sono a causa del rapido equilibrio tra i tautomeri cheto chirali ed i tautomeri enolo achirali, così come nel caso della competizione statistica tra l'idrogeno ed il suo isotopo deuterio. Per l'alogenazione c'è anche una driving force termodinamica, risultante dalla aumentata energia di legame nei prodotti. Per esempio, l'α-clorurazione del cicloesano, mostrata sopra, è esotermica di circa 10 kcal/mole.

La reazione dell'aloformio

L'alogenazione esaustiva base-catalizzata dei metil chetoni è accompagnata dalla scissione del legame C–C, che conduce al sale carbossilato e all'aloformio (X₃CH). Come mostrato nello schema, una base coniugata enolato reagisce con l'alogeno elementale formando un'α-alogeno chetone. Questo processo è ripetuto finché il sito α non è totalmente alogenato. I trialogeno derivati formati dai metil chetoni sono quindi scissi tramite attacco di una base al gruppo carbonilico, il riflette la stabilità dell'anione trialogenometil quale gruppo uscente.

Prima che l'NMR diventasse uno strumento essenziale per la caratterizzazione strutturale, una variante della reazione sopracitata chiamata test dello iodoformio era usata per indentificare i metil chetoni, così come gli alchili che davano metil chetoni quando ossidati.

Sotto viene mostrata una illustrazione di questo test (reazione 1). Il prodotto iodoformio è un solido facilmente identificabile, giallo brillante, insolubile in acqua con un odore caratteristico.

Tale reazione (aloformio) è stata anche usata per preparare acidi carbossilici, come nella sintesi dell'acido trimetilacetico dall'acetone mostrata nella reazione 2. La riduzione con un metallo dissolto in opportuno solvente dà il diolo pinacolo, il quale subisce quindi riarrangiamento acido-catalizzata a metil chetone pinacolone.

2. La reazione aldolica

Già trattata in un topic a parte. Forse riporterò qui, prossimamente, una trattazione simile.

3. Reazioni di sostituzione irreversibili

Nella sua forma più semplice la reazione aldolica è reversibile, e normalmente forma il prodotto termodinamicamente favorito. Per apprezzare completamente la complessa interazione di fattori che sta alla base di questo importante strumento di sintesi, dobbiamo valutare l'importanza di diversi possibili cammini di reazione che competono.

A. Il carattere ambidentato degli anioni enolato

Dato che la carica negativa di un anione enolato è delocalizzata sull'atomo di carbonio α e sull'ossigeno, come mostrato in precedenza, gli elettrofili possono legarsi ad entrambi gli atomi. I reagenti aventi due o più siti reattivi sono chiamati ambidentati, così questo termine è applicato opportunamento agli anioni enolato. I reagenti elettrofili in modo modesto come gli alogenuri alchilici non sono sufficientemente reattivi per combinarsi con i tautomeri enolici neutri, ma l'aumentata nucleofilicità della base coniugata, l'anione enolato, permette che tali reazioni avvengano. Poiché le alchilazioni sono di solito irreversibili, il loro prodotti dovrebbero riflettere la reattività inerente (cinetica) dei diversi siti nucleofili.

Se un alogenuro alchilico subisce una reazione S_N2 all'atomo di carbonio di un anione enolato il prodotto sarà un'aldeide o un chetone alchilato. D'altra parte, se la reazione S_N2 avviene all'ossigeno il prodotto è un etere derivato del tautomero enolo; tali composti sono stabili in assenza di acidi e possono essere isolati e caratterizzati. Queste alchilazioni (mostrate sopra) sono irreversibili nella condizioni normalmente usate per le reazioni S_N2, così la composizione del prodotto dovrebbe fornire una misura delle velocità relative di sostituzione al carbonio contro quelle all'ossigeno. È stato trovato che questsa competizione è sensibile ad un numero di fattori, inclusa la densità di carica negativa, la solvatazione, la coordinazione del catione e la stabilità del prodotto.

Affinché le reazioni di alchilazione degli anioni enolato siano utili, questi intermedi devono essere generati in concentrazione elevata in assenza di altri forti nucleofili e basi. Le condizioni acquose basiche usate per la condensazione aldolica non sono adatte perché gli anioni enolato di semplici composti carbonilici vengono formati in concentrazione davvero bassa, e le basi idrossido o alcossido inducono le reazioni competitive S_N2 ed E2 degli alogenuri alchilici. È necessario, quindi, ottenere la completa conversione dei reagenti aldeide o chetone nelle loro basi coniugate enolato tramite trattamento con una base davvero forte (pK_a > 25) in un solvente non idrossilico prima che qualsiasi alogenuro alchilico venga aggiunta al sistema di reazione. Alcune basi aventi pK_a > 30 sono state già descritte, ed altre ancora che sono state uaste per la formazione dell'anione enolato sono: NaH (sodio idruro, pK_a > 45), NaNH₂ (sodio ammide, pK_a = 34), e (C₆H₅)₃CNa (sodio tritile, pK_a = 32). Solventi eterei come il tetraidrofurano (THF) sono comunemente usati per la formazione dell'anione enolato. Con l'eccezione del sodio iduro e della sodio ammide, la maggior parte di queste basi sono solubili in THF. Certe altre basi forti, come gli alchil litio e i Grignard, non possono essere usati per fare anioni enolato perché essi si addizionano rapidamente ed irreversibilmente ai gruppi carbonilici. Nonostante ciò, queste basi davvero forti sono utili nel fare basi ammidiche solubili. Come già visto, nella preparazione della litio diisopropilammide (LDA), per esempio, l'unico altro prodotto è l'alcano gassoso butano.

C₄H₉–Li + [(CH₃)₂CH]₂N–H [(CH₃)₂CH]₂N^–Li⁺ + C₄H₁₀

O=C-C-H + LDA ^–O–C=C + [(CH₃)₂CH]₂N–H

A causa della sua solubilità in THF, l'LDA è una base diffusamente usata per la formazione dell'anione enolato. In questa applicazione un equivalente di diisopropilamina viene prodotto assieme all'enolato di litio, ma questa normalmente non interferisce con la reazioni dell'enolato ed è facilmente rimossa dai prodotti lavando con acido acquoso. Sebbene la reazione dei composti carbonilici con il sodio idruro sia eterogenea e lenta, gli enolati di sodio sono formati con perdita di idirogeno, e nessun altro prodotto organico viene prodotto. La seguente equazione fornisce degli esempi di sostituzione elettrofila sia al carbonio che all'ossigeno per l'anione enolato derivato dal cicloesanone.

Una completa analisi dei fattori che direzionano la sostituzione degli anioni enolato al carbonio o all'ossigeno è oltre lo scopo di questo testo. Comunque, un abbozzo di alcune caratteristiche significative che influenzano le due reazioni mostrate sopra è illustrativo.

CH₃–I

La densità di carica negativa è la maggiore sull'atomo di ossigeno (maggiore elettronegatività), e la coordinazione con il catione sodio è più forte qui. Poiché il metile ioduro è solo un elettrofilo modesto, lo stato di transizione della S_N2 assomiglia più ai prodotti che ai reagenti. Dato che il prodotto di C-alchilazione è termodinamicamente più stabile dell'enol etere O-alchilato, questo è riflesso nelle energie dello stato di transizione.

(CH₃)₃Si–Cl

Il trimetilsilile cloruro è un elettrofilo più forte del metile ioduro (notate la differenza di elettronegatività tra silicio e cloro). Rispetto alla reazione di metilazione, lo stato di transizione della S_N2 assomiglierà più ai reagenti che ai prodotti. Di conseguenza, la reazione al sito di maggiore carica negativa (ossigeno) sarà favorita. Inoltre, l'elevata energia del legame Si–O (maggiore di più di 25 kcal/mole rispetto al legame Si–C) favorisce termodinamicamente il prodotto silil enol etere.

B. Reazioni di alchilazione di anioni enolato

La reazione degli alogenuri alchilici con gli anioni enolato presenta lo stesso problema dei cammini di reazione che competono S_N2 ed E2 che sono stati incontrati altrove. Dato che gli anioni enolato sono basi davvero forti, essei di solito causeranno eliminazione quando fatti reagire con alogenuri secondari e terziari. Gli alogenuri che non sono in grado di eliminare e/o hanno una reattività S_N2 aumentata sono i migliori reagenti elettrofili per questo scopo. Quattro esempi della C-alchilazione di anioni enolati sono mostrati nel seguente schema. I primi due impiegano la versatile base forte LDA, che è il reagente di scelta per la maggior parte delle alchilazioni intermolecolari di semplici composti carbonilici. L'agente alchilante dicloro usato nella reazione #1 illustra bene l'elevata reattività degli alogenuri allilici e la natura non reattiva degli alogenuri vinilici nella reazioni S_N2.

L'effetto additivo dei gruppi carbonilici sull'acidità dell'idrogeno α è dimostrato dalla reazione #3. Qui due atomi di idrogeno attivati da entrambi i gruppi carbonilici sono più acidi di più di 10^{10 volte rispetto agli idrogeni metilici alle estremità della catena di carboni. Inoltre, essi sono sufficientemente acidi (pK_a = 9) da permettere la completa conversione nell'anione enolati in soluzioni acquose o alcoliche. Come mostrato (in blu), la carica negativa dell'anione enolato è delocalizzata sia sugli atomi di ossigeno sia sul carbonio centrale. Gli ossigeni sono legati tramite idrogeno alle molecole di solvente, così la reazione S_N2 cineticamente favorita avviene al carbonio. Il prodotto monoalchilato mostrato nell'equazione ha ancora un idrogeno acido sul carbonio centrale, e un altro gruppo alchile può essere attaccato lì ripetendo questa sequenza.}

L'ultimo esempio (reazione #4) è un caso interessante di alchilazione intramolecolare di un anione enolato. Dato che le reazioni di alchilazione sono irreversibili, è possibile formare piccoli anelli estremamente tensionati se i siti reattivi sono in stretta prossimità. Le reazioni reversibili di formazione di legami, come la reazione aldolica, non possono essere usate per questo scopo. Anche l'uso di base acquosa in questa reazione è degna di nota, in vista della bassa concentrazione dell'anione enolato notata in precedenza in tali sistemi. È la rapida natura intramolecolare dell'alchilazione che permette che queste condizioni sfavorevoli vengano usate.

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La catena a cinque atomi del diclorochetone può adottare molte conformazioni, due delle quali sono approssimante nel precedente schema. Sebbene il conformero II dell'anione enolato possa generare uno stabile anello a cinque membri tramite una reazione intramolecolare S_N2, assumendo l'orientazione corretta degli atomi di carbonio α e γ', la concentrazione di questa struttura idealmente a spirale sarà molto bassa. In questo caso l'O-alchilazione dell'anione enolato, piuttosto che la C-alchilazione, è preferita per ragioni stereoelettroniche (regole di Baldwin). D'altra parte, le conformazioni in cui i carboni α e γ sono allineati correttamente per la formazione dell'anello a tre membri sono molto più numerose, ed il risultato è che più velocemente viene formata la base più essa subisce una ciclizzazione rapida ed irreversibile. La chiusura d'anello a quattro, cinque, sei e sette membri sono possibili anch'esse tramtie alchilazione intramolecolare dell'enolato, come illustrato tramite il seguente esempio. In generale, gli anelli a cinque e sei membri sono termodinamicamente più stabili, mentre la formazione di anelli a tre membri è favorita cineticamente.