(I) Guanidine modificate come ausiliari chirali (funzionalità quali organosuperbasi)
La guanidina è categorizzata come organosuperbase con basicità di un'amina a causa della stabilizzazione di risonanza dei loro acidi coniugati. Una varietà di guanidine chirali potrebbe essere progettata tramite introduzione della chiralità sui tre azoti guanidinilici. È stato trovato che le guanidine modificate preparate tramite metodi originali1 erano efficaci non solo in sintesi asimmetriche catalitiche2 ma anche stechiometriche3. Il concetto di guanidine modificate quali ausiliari chirali in sintesi asimmetrica è basato sulla formazione del reattivo, ma i sali di guanidinio, stabilizzati per risonanza, tramite quarternarizazione di guanidine con un reagente, che potrebbe reagire o con substrati attivati insaturi a dare prodotti di addizione come in una reazione di Michael, nella trimetilsilil cianazione, o nell'epossidazione nucleofilica in condizioni catalitiche, o reagire con un elettrofilo o un nucleofilo a dare prodotti di sostituzione come ad esempio nella risoluzione cinetica di sec-alcoli racemi tramite sililazione in condizioni stechiometriche4. In particolare, la (4S,5S)-[(R)-2-idrossimetil-2-feniletilimino]-1,3-dimetil-4,5-difenilimidazolidinaa (nota come “(+)-Chiba-G.”) (o l'enantiomero) e i relativi analoghi sono stati trovati essere i più efficaci catalizzatori in reazioni di Michael tra il difeniliminoacetato e composti vinilici attivi2a,2e. Recently the (+)-Chiba-G-catalyzed Michael reaction was applied to the enantioselective construction of nicotine skeleton using pyridyl vinyl ketone2g.
(II) Ilidi di guanidinio per la formazione di aziridine (ruolo di sorgente di azoto)
(II-1) Formazione di 3-aril (o insaturi) aziridin-2-carbossilato: Nel corso degli studi sulla chimica della guanidina è stato trovato che la razione dei sali di guanidinio contenenti una unità di glicina con aril aldeidi in presenza o di sodio idruro (NaH) in dimetilformamide (DMF) o tetrametilguanidina (TMG) quale base seguita da trattamento con gel di silice (SiO2) direttamente conduceva a 3-arilaziridin-2-carbossilati in elevate rese con diastereoselettività da eccellente a moderata. Ad esempio l'1,3-dimetilimidazolidin-2-one (DMI) derivato è co-prodotto come fonte riutilizzabile per la struttura guanidinio e, quindi, questa unica reazione di aziridinazione potrebbe essere formalmente categorizzata come una reazione con un ciclo economico dal punto di vista degli atomi a causa dell'assenza di scarti di composti chiavi durante le reazioni5. Questo metodo sintetico è applicabile globalmente ad una varietà di aldeidi ariliche inclusi gli eterocicli, in cui venivano preferibilmente formate aziridine trans.
Una reazione omogenea fu osservata in modo simile quando un bromuro di guanidinio chirale veniva trattato con aldeidi ariliche nelle stesse condizioni usate per i sali achirali, in cui la TMG era più efficace sia per la resa chimica sia per la stereoselettività rispetto a NaH in DMF5a. La correlazione chimica dei 3-fenilaziridin-2-carbossilati con l'(S)-fenilalaninato disponibile commercialmente ci permette di dedurre che l'ilide di (S,S)-guanidinio produce principalmente cis-(2R,3R)- e trans-(2R,3S)-aziridine, suggerendo fortemente che i centri stereogenici C2 negli scheletri della cis- e trans-aziridina devono essere controllati allo stesso modo5a. In altre parole, è la formazione del legame C-C, ma non la formazione del legame N-C, che dovrebbe giocare un ruolo cruciale per l'enantioselettività in queste reazione tra l'ilide di guanidinio e l'aldeide arilica. Aldeidi insature incluse quelle acetileniche vennero anche usate come elettrofili in queste reazione di aziridinazione asimmetrica5b. Meccanismi ragionevoli per l'aziridinazione asimmetrica furono affrontati tramite preciso esame usando una varietà di benzaldeidi para-sostituite5c. Queste considerazioni meccanicistiche furono fortemente supportate dal riuscito isolamento e dalla completa caratterizzazione tramite analisi ai raggi X dell'intermedio spiro, che poteva essere convertito tranquillamente in prodotti aziridinici per trattamento con SiO2, quando la 2-bromocinnamaldeide era usata come elettrofilo5d.
La reazione delle ilidi di fosforo con composti carbonilici è ben definita come reazione di Wittig, in cui sono prodotti composti olefinici. È anche noto che gli ossirani prodotti (epossidi) sono prodotti nel caso di ilidi di zolfo. Le reazioni in cui partecipano ilidi di guanidinio fornendo quali prodotti delle aziridine possono offrire un contrasto notevole per quanto concerne i prodotti ottenuti dalla chimica ormai nota delle ilidi di fosforo e zolfo.
(II-2) Reazioni di apertura d'anello di aziridin-2-carbossilati ‘disattivati’: Le aziridine sono classificate in due gruppi, aziridine ‘attivate’ e ‘disattivate’, a seconda del sostituente sull'anello legato all'atomo di azoto; la prima categoria include sostituenti elettron-attrattori quali funzionalità tosiliche o acilicihe, mentre idrogeno e sostituenti alchilici sono tipici dell'altro tipo. Sebbene la reattività delle aziridine ‘attivate’ sia stata ben investigata, ci sono solo notizie limitate sulle aziridine ‘disattivate’. La sintesi totale enantioselettiva della sfingosina è stata individuata come l'esempio di reazioni di apertura d'anello in cui è coinvolto un eteroatomo di aziridin-2-carbossilati insaturi5b. Dopo l'introduzione della funzionalità ossigenata in posizione 3 dello scheletro aziridinico tramite trattamente con acido acetico, il risultante β-amino acetato è stata convertito a D-eritro-sfingosina tramite successiva modificazione dei gruppi funzionali, che erano derivati in modo simile dell'isomerico cis-(2R,3R)-aziridin-2-carbossilato. La formazione del legame C-C è riuscita quando vengono usati composti aromatici elettron-ricchi come nucleofili al carbonio in reazione di apertura d'anello di 3-arilaziridin-2-carbossilati ‘disattivati’6. L'esame dell'alternativa reazione di apertura d'anello con nitrili come diverso nucleofilo alifatico al carbonio ha mostrato che il dietilalluminio cianuro (Et2AlCN) serve effettivamente come nucleofilo7. La preparazione dello scheletro della 4-cianoisochinolina dal derivato dell'aziridina è un chiaro esempio.
(III) Affinità delle bisguanidine al protone e ai sali metallici (funzione di ligando/base)
L'
o-fenilenebis(N,N’-dimetil-N,N’-etilen)guanidina (bisguanidina: BG) era stata progettata come potente accettore di idrogeno e cationi metallici basandosi sul forte carattere basico della funzione guanidinile. La complessazione della BG con una varietà di composti aromatici con donatori di idrogeno come i gruppi idrossilici quali ad esempio l'acido benzoico (BA), fenolo, e alcole benzilico portò all'isolamento riuscito di complessi cristallini 1:1, a seconda dell'acidità dei donatori di idrogeno
8. Nel caso del BA, si erano formati altri complessi cristallini 1:2, 1:3, e 1:4 BG-BA in rigorose condizioni di complessazione controllando le moli in gioco
9. È stato anche osservato che la corrispondente analoga N-etil BG poteva coordinare una varietà di sali metallici quali cobalto(II) cloruro (CoCl
2) e zinco(II) cloruro (ZnCl
2) in condizioni acquose formando un complesso cristallino in alcuni casi, che ritornava al prodotto di partenza per trattamento con base
10.
Ci si era poi concentrati sul ruolo delle BG quali nuovi ligandi (basi di Brønsted per l'acido H
3AsO
4) quale step preliminare per la rimozione dell'arsenico dalle acqua inquinate
11. Le BG recanti quale
spacer un gruppo propilossi erano state progettate come cuore della BG di ligandi supportati su polimero (PS). La valutazione per la complessabilità della resina ancorata Hypogel
® di sali metallici (CoCl
2 e ZnCl
2) e di H
3AsO
4 suggerisce la loro possibile applicazione per la rimozione di sostanze tossiche dall'acqua inquinata.
(IV) Desimmetrizzazione delle bisguanidine tramite alchilazione (potenziale chiralità delle bisguanidine)
Durante i sopracitati test per la formazione di complessi tra BG e BA fu ottenuto un complesso chirale quando una traccia di acqua venne incorporata nel complesso, suggerendo la presenza di una potenziale chiralità dei composti tipo-BG
12. La derivatizzazione della BG a sali di guanidinio tramite quaternarizzazione con alogenuri alchilici ha prodotto solamente il prodotto di monoalchilazione, non il prodotto di dialchilazione, nonostante l'uso di un largo eccesso di reagente
12e. In queste derivatizzazioni, sebbene siano stato prodotti cristalli achirali nela caso di protonazione e isopropilazione, i derivati alchilati subivano cristallizzazione asimmetrica spontanea nella forma chirale con i gruppi spaziali chirali P 2
1 2
1 2
1 nella metilazione ed etilazione, indicando che le BG hanno un carattere potenzialmente chirale a causa del piano di asimmetria.
Referimenti
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REAGENTI
- Carbonato di guanidina
- Acetilacetone
- Acetato di sodio (triidrato)
Ho notato che l'acetilacetone, un tempo considerato solo nocivo, ora ha anche lui il suo bel teschietto... 
