Reazione di Henry

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quimico

2012-01-10 08:47

Scoperta nel 1895 da L. Henry, questa reazione è una combinazione di un nitroalcano e di un'aldeide o chetone in presenza di una base a formare dei β-nitro alcoli.

La reazione di Henry è una reazione di formazione di un legame C-C, base-catalizzata, tra nitroalcani ed aldeidi o chetoni. È simile alla reazione aldolica, e ci riferisce ad essa anche con il nome di reazione nitro aldolica.

Se sono disponibili dei protoni acidi (cioè quando R = H), i prodotti tendono ad eliminare acqua a dare nitroalcheni. Quindi, solo piccole quantità di base dovrebbero essere usate se si vogliono isolare i β-idrossi nitro composti.

Meccanismo:

L'addizione coniugata asimmetrica è considerata come uno dei più potenti strumenti per la formazione selettiva di legami chirali C-C o C-X. Casi particolari di questa metodologia sono la reazione di aza-Henry (o nitro-Mannich, addizione di nitroalcani ad immine) e la reazione di aza-Michael (addizione di nucleofili azotati a composti carbonilici α,β-insaturi) usate nelle sintesi di intermedi per importanti obiettivi farmaceutici e nelle sintesi di ausiliari chirali per la catalisi asimmetrica.

Reazione di aza-Henry

Un nuovo catalizzatore acido di Lewis H,Quin-BAM·HOTf (1) è stato sviluppato da Johnston e colleghi per la reazione di aza-Henry enantioselettiva, chirale, catalizzata da protone (resa: 50-69%, ee: 59-95%). In questa metodologia, non è necessaria né una base di Brønsted aggiuntiva né la preattivazione del nucleofilo. Le immine protette con il t-butossicarbonil (Boc) hanno dato i migliori risultati (J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3418. DOI: 10.1021/ja031906i).

a) 1 (0.1 equiv.), immina (1.0 equiv.), nitroalcano (0.25 M), -20 ºC.

Takemoto e colleghi hanno riportato la sintesi di derivati di una β-nitroamina (resa: 57-91%, ee: 65-76%) tramite l'addizione di nitroalcani a diverse immine N-protette promossa dall'organocatalizzatore chirale bifunzionale tiourea 2. I migliori risultati sono stati ottenuti quandi un gruppo protettivo fosfinoile è stato usato sull'immina (Org. Lett. 2004, 6, 625. DOI: http://dx.doi.org/10.1021/ol036453110.1021/ol0364531).

a) 2 (0.1 equiv.), immina (0.2 equiv.), nitroalcano (10 equiv.), CH2Cl2, r.t., 24 h.

Un protocollo green, senza metallo e solvente per la reazione di aza-Henry è stato sviluppato da Ricci e collaboratori. Diverse N-fosfinoilimmine e diversi nitroalcani sono stati testati in presenza di una quantità catalitica di 1,1,3,3-tetrametilguanidina (3), e sono stati ottenuti degli addotti con elevate rese (90-96%) e diastereoselettività (anti:-Syn da 84:16 a >98:2) (J. Org. Chem. 2004, 69, 8168. DOI: http://dx.doi.org/10.1021/jo048876210.1021/jo0488762).

a) 3 (0.05 equiv.), immina (1 equiv.), nitroalcano (1.25 equiv.), r.t., 1-170 h.

Usando acidi di Lewis chirali e organocatalizzatori chirali (alcaloidi del genere Chinchona), Jørgensen e collaboratori svilupparono una reazione di aza-Henry con alte rese (76-90%) e stereoselettiva (ee >98%, de 14:1). Gli autori proposero che l'enantioselettività era controllata dall'acido di Lewis e la diastereoselettività dall'organocatalizzatore. I migliori risultati sono stati ottenuti usando il catalizzatore chirale Ph-BOX Cu(II) 4 e la chinina (5) (Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1362. DOI: http://dx.doi.org/10.1039/b500618j10.1039/b500618j).

a) 4 (0.055 mmol), Cu(OTf)2 (0.05 mmol), 5 (0.05 mmol), immina (0.25 mmol), nitroalcano (0.38 mmol), CH2Cl2, r.t., 48 h. PMP = 4-metossifenil.

Usando un catalizzatore chirale t-Bu-BOX Cu(II) 6, Wilson e collaboratori recentemente hanno riportato una reazione di aza-Henry estremamente enantioselettiva (resa: 79-91%, ee: 70-94%). Gli autori hanno testato un'ampia varietà di substrati, che rendono il presente protocollo la versione più generale ed efficiente di questa reazione (J. Org. Chem. 2005, 70, 5665. DOI: http://dx.doi.org/10.1021/jo050762i10.1021/jo050762i).

a) 6 (0.11 equiv.), Cu(OTf)2 (0.10 equiv.), immina (1.0 equiv.), nitropropanoato (1.5 equiv.), THF, da -30 ºC a r.t., 40 h. TMS = trimetilsilil.

Cid e collaboratori trovarono che le N-sulfinilimmine reagiscono con il nitrometano in condizioni blande dando delle β-nitroamine con elevata diastereoselettività (resa: 25-90%, ee: 70-90%). In presenza di TBAF, le velocità di reazione sono fortemente aumentate e la stereoselettività invertita (resa: 56-99%, ee: 24-40%). Dato che le reazioni di aza-Henry sono state limitate ad immine aromatiche (con un scopo limitato), l'uso di N-sulfinilimmine amplierà le applicazione di questa reazione (Org. Lett. 2005, 7, 4407. DOI: http://dx.doi.org/10.1021/ol051580d10.1021/ol051580d).

a) N-sulfinilimmina (0.4 mmol), MeNO2 (5.7 mL), NaOH (2 mmol), 4 Å MS, da r.t. a 40 ºC, 12-160 h; b) N-sulfinilimmina (0.123 mmol), MeNO2 (1 mL), TBAF (0.2-1.0 equiv.), r.t., 0.1-23 h.